法人別リリース

アサイゲルマニウム®（有機ゲルマニウム）は、免疫細胞を活性化させ、老化赤血球の分解を促進する

浅井ゲルマニウム研究所 — Fri, 22 Dec 2023 13:00:00 +0900

2023年12月22日
株式会社浅井ゲルマニウム研究所
株式会社浅井ゲルマニウム研究所（代表取締役：梅田大介）の研究チームは、食品・化粧品原料として使用されるアサイゲルマニウム®（有機ゲルマニウム）が免疫細胞のひとつであるマクロファージの貪食能を高め、血中の老化赤血球の分解を促進させ、それを補うように新しい赤血球が増えることを確認しました。本研究により、アサイゲルマニウムによって生体内で相対的に新しい赤血球が増えることが示唆されるため、体内の酸素運搬機能の向上や血圧上昇抑制に寄与することが期待されます。
本研究成果は、2023年12月3日、欧米英文誌Heliyonにオンライン掲載されました。

研究背景アサイゲルマニウムを摂取すると、動物やヒトにおいて、糞便の色が黄色に変化することが報告されています。
ラットの試験では、アサイゲルマニウム摂取時に盲腸内容物中において赤血球の分解物であるヘムの代謝色素の増加を確認しており、これが糞便の色に大きく関与しています。
また、赤血球はマクロファージやクッパー細胞といった免疫細胞によって分解されますが、アサイゲルマニウムはマクロファージを活性化することも報告されています。一方で、アサイゲルマニウム摂取後の血液に占める赤血球の割合（ヘマトクリット値）に変化はなく、赤血球の分解系のみならず、造血系にも作用していると考えられるデータも報告されています。
これらの成果をふまえ、本研究ではアサイゲルマニウムがマクロファージを活性化させ、赤血球の分解を促進することの確認、および造血に対する影響について調査しました。

本研究のポイント・アサイゲルマニウムは、免疫細胞であるマクロファージの貪食能（不必要な物質を処理する能力）を高め、老化赤血球を貪食する作用を促進することを確認しました。
・赤血球が分解されると、一部は色素となり糞便中に排出されます。糞便の色の変化及び色素の量を調べることにより、赤血球の分解が亢進していることを明らかにしました。
・抗酸化能を有する赤血球代謝色素が増えることで、糞便中の抗酸化能が増加することを確認しました。
・生体の恒常性が働き、分解された赤血球を補うように赤血球の産生が高まり、血液中の赤血球量が維持されることを確認しました。

論文掲載掲載誌：Heliyon
論文名：Organogermanium, Ge-132, promotes the clearance of senescent red blood cells via macrophage-mediated phagocyte activation
著者：Tomoya Takeda 1, Junya Azumi 1, Mika Masaki 1, Takae Nagasawa 1, Yasuhiro Shimada 1, Hisashi Aso 2, Takashi Nakamura 1
所属：1　株式会社浅井ゲルマニウム研究所、2　東北大学大学院農学研究科
URL：https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2023.e23296

研究の詳細 1.アサイゲルマニウム（THGP※1）によるマクロファージ※2の貪食能の亢進
アサイゲルマニウムを添加した培地でマクロファージを培養し、異物（緑色蛍光ビーズ）を加えました。その結果、コントロールと比較し、アサイゲルマニウムを添加した培地で培養したマクロファージは、緑色の蛍光が強くなったことから、異物を取り込む量が増加したことが確認できました。（図１A,B）
※1　THGP：アサイゲルマニウムの加水分解物の略称
※2　マクロファージ：RAW264.7細胞（マウス由来マクロファージ様細胞）を用いた

図1　THGPで処理した時のRAW264.7細胞の貪食能に与える影響

次に、アサイゲルマニウムを添加したマクロファージと添加していないマクロファージに、通常の餌、またはアサイゲルマニウムを添加した餌を4日間与えたマウスそれぞれの赤血球を加えました。
マクロファージが貪食した赤血球数を比較したところ、アサイゲルマニウムを添加したマクロファージで貪食能が高いことを確認しました（図2A 白無地 vs 緑無地、白斜線 vs 緑斜線）。また、アサイゲルマニウム添加の餌を与えたマウスは、通常の餌を与えたマウスに比べ、マクロファージに食べられる赤血球の数が減少していました（図2A 白無地 vs 白斜線）。アサイゲルマニウムを与えたマウスでは、生体内の免疫細胞が活性化されたために、マクロファージが貪食する対象である老化赤血球が体内で既に貪食されて少なくなっている可能性を示唆しています。
さらにアサイゲルマニウムをマクロファージに添加し、赤血球の分解によって生じるヘムを代謝する酵素の遺伝子（Hmox-1、Hmox-2）発現にどのような変化があるかを調べました。その結果、図2B、Cに示すように、アサイゲルマニウムによって、ヘム代謝酵素の遺伝子発現が増加することがわかりました。加えて、ヘムを分解する酵素（HMOX-1）のタンパクの発現についても確認したところ、発現量が増加していたことから、アサイゲルマニウムによってマクロファージの貪食能が亢進したことを確認しました。（図2D）

図2　THGP処理によるマクロファージの赤血球貪食・分解能に与える影響

2.糞便の色の変化による赤血球分解促進の確認
アサイゲルマニウムは、赤血球に対してマクロファージの貪食能を亢進させたことがわかりましたが、赤血球が分解されたことを裏付けるため、赤血球の分解物について調べました。
赤血球の分解物の一つである色素は、ほとんどが糞便中に排出されます。そこで、アサイゲルマニウムを添加した餌と、添加していない餌を与えたマウスの糞便の色を観察しました。その結果、アサイゲルマニウムを与えたマウスでは、糞便が黄色に変化しました。

図3　通常食とアサイゲルマニウム含有食の糞便の比較写真（アサイゲルマニウムの摂取により、マウスの糞便の色が黄色に変化したことが窺える）

さらに、糞便中の赤血球由来の代謝色素であるビリルビン、ステルコビリノーゲン、ステルコビリンの量を測定した結果、アサイゲルマニウムを添加した餌を与えたマウスでステルコビリノーゲン、ステルコビリンの増加を確認しました。（図4A,B）

これらの代謝色素は、抗酸化能を有することが知られていることから、糞便の抗酸化能（ラジカル消去活性）を調べたところ、アサイゲルマニウムを与えたマウスの糞便で有意に増加することを確認しました。（図4C）

図4　アサイゲルマニウム摂取後の糞便中の赤血球代謝色素の含有量およびラジカル消去能の評価

3.赤血球産生能に与える影響
アサイゲルマニウムを与えたマウスは、赤血球の分解が亢進していると確認されましたが、血液中の赤血球の割合を示すヘマトクリット値を調べたところ、アサイゲルマニウムを与えていないマウスとの差は認められませんでした。（図5A）
つまり、分解と共に造血能が亢進していると考えられるため、マウスの骨髄細胞の赤芽球※コロニー形成能を調べたところ、アサイゲルマニウム摂取後4日目に有意に増加し、7日目には元の値に戻ることが確認されました。（図5B）
※赤芽球：赤血球になる前の細胞
これは、生体の恒常性の働きにより、分解された赤血球を補うように赤血球の産生が高まった後、7日後には赤血球の分解が収束してきたため、元の産生能に戻ったことが示唆されます。
これらの結果から、アサイゲルマニウムを摂取して赤血球の分解が亢進されても、血液中の赤血球量は維持されることが明らかになりました。

図5　ヘマトクリット値の比較評価及び骨髄細胞の赤芽球コロニー形成能の評価

研究者のコメント：株式会社浅井ゲルマニウム研究所　研究部生物室長　武田知也赤血球は、体全体に酸素を運ぶ重要な細胞です。しかし、常にさまざまなストレスにさらされていて、それにより生化学的、構造的変化を起こし、酸素運搬能等の機能が低下します。特に、加齢により造血機能が低下すると、血液中の老化した赤血球の割合が増加するため、赤血球機能の低下による老人性貧血や血流障害が引き起こされると言われています。今回の論文では、アサイゲルマニウムの赤血球代謝促進作用が明らかにされ、それらの病気の予防に役立つことや、体内の酸素輸送の改善により、細胞から構成される各臓器が正常に機能し、運動パフォーマンスの向上や疲労回復につながる可能性が示唆されました。また、赤血球の分解で生じた色素は強い抗酸化能を有するため、腸管内での酸化ダメージを抑制し、潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患（IBD）を緩和する可能性も期待されます。

参考情報＜アサイゲルマニウム®とは＞

アサイゲルマニウム®は、ゲルマニウムインゴットを原料に独自のノウハウで有機合成した水溶性有機ゲルマニウム化合物です。ゲルマニウム原子と酸素原子からなる12員環構造を持つことが特徴で、1967年に創製されて以来、免疫調整作用、鎮痛作用など、基礎研究、安全性研究及び臨床研究等200報以上の論文が報告されています。
開発当初の1970年代から、医薬品用途として開発を進めましたが医薬品には至らず、1998年以降は食品原料として、2002年からは化粧品原料として実績を積み重ねております。
アサイゲルマニウム®は、公益財団法人日本健康・栄養食品協会の健康食品GMP（原材料）を取得しており、常に一定の品質でつくられています。2019年には国内で唯一、同財団法人の「健康食品の『安全性自主点検』認証登録制度」に食品原料の有機ゲルマニウムとして認証登録※され、有機ゲルマニウムのパイオニアとして確固たる地位を築いています。
※原材料名：アサイゲルマニウム　コード番号 19A001001

株式会社浅井ゲルマニウム研究所
浅井ゲルマニウム研究所は、アサイゲルマニウム®の開発者である「浅井一彦」によって1968年に設立されました。「アサイゲルマニウムを人々の健康に役立ててもらいたい」という創業者の理念のもと、地道な研究活動、及び安全性と品質にこだわった生産を行っています。私たちはこれからもアサイゲルマニウム®の研究を通じ、健康に関する新たな価値を創造、提供してまいります。

アサイゲルマニウム®によるがん細胞増殖抑制作用メカニズムの一端を解明

浅井ゲルマニウム研究所 — Tue, 24 Jan 2023 13:30:00 +0900

2023年1月24日
株式会社浅井ゲルマニウム研究所

報道関係者各位

アサイゲルマニウム®によるがん細胞増殖抑制作用メカニズムの一端を解明～免疫細胞「マクロファージ」をM1マクロファージへ分化誘導・貪食促進～

株式会社浅井ゲルマニウム研究所（代表取締役：志柿松作、以下弊社）の研究チームは、食品・化粧品原料であるアサイゲルマニウム®（有機ゲルマニウム化合物）が、未分化なマクロファージを「M1マクロファージ」へと分化させ、がん細胞に対する攻撃性・貪食能を向上させることを明らかにしました。
本研究は、2023年1月、査読付き国際科学ジャーナル誌『International Journal of Molecular Sciences』に掲載されました。
※本ニュースリリースでは、物質名を「アサイゲルマニウム®」に統一しておりますが、生体内（実験）ではアサイゲルマニウム®の水解物である3-(trihydroxygermyl)propanoic acid (THGP)が作用します。

ポイント ① マクロファージをアサイゲルマニウム®が含まれる培地で長期間培養することによってM1マクロファージの特徴を持つマクロファージへと分化した。
② アサイゲルマニウム®によって分化したマクロファージは「Don’t eat me signal」(SIRP-α CD47 axis)を抑制することにより、がん細胞の認識能・貪食能が高まることが明らかになった。
③ アサイゲルマニウム®を長期間摂取したマウスにおいても、腹腔内のM1マクロファージの割合が多く、異物に対する貪食能が亢進していた。
④ アサイゲルマニウム®が新規のマクロファージの分化誘導剤として、新たな免疫療法への応用が期待される。

研究背景マクロファージは、「M1マクロファージ」と「M2マクロファージ」の主に２種の活性化マクロファージが存在します。M1マクロファージは、異物に対する認識力・攻撃性が非常に高く、体内でウイルス・細菌の感染細胞や死細胞等を食べることで異物を除去（貪食）し、初期の免疫防御に貢献します。一方で、M2マクロファージは、M1マクロファージによって生じたダメージを修復する機能や、異物除去の際に生じた炎症を収束させる働きがあります。
ヒトの体の中では、一日に数千個のがん細胞ができると言われており、マクロファージをはじめとする主に自然免疫細胞の働きにより、体内にできたがん細胞などの異物を排除し、正常な状態を保っています。特にM1マクロファージは、がん細胞の除去能力が高いことが知られています。
過去の研究において、アサイゲルマニウム®︎の抗腫瘍作用を示す結果が得られていますが、そのメカニズムは十分にはわかっていませんでした。そこで本研究は、「マクロファージ」に着目し、アサイゲルマニウム®︎の抗腫瘍作用のメカニズムを明らかにすることを目的として実施されました。

研究内容１．アサイゲルマニウム®によるM1マクロファージへの分化
RAW 264.7細胞 (マウス由来マクロファージ様細胞)をアサイゲルマニウム®が含まれる培地で10日間以上培養を行いました。その結果、培養期間に依存して、樹状突起を大きく伸ばした細胞形態へと変化していました (図1a)。さらに、この細胞を詳細に解析した結果、M1マーカーの発現比が有意に高くなっており、M1マクロファージの割合が増加していることがわかりました (図1b)。

図1 アサイゲルマニウム®によるマクロファージのM1 マクロファージへの分化

２．アサイゲルマニウム®によって分化したマクロファージのがん細胞攻撃性の亢進
アサイゲルマニウム®によって分化したマクロファージとがん細胞であるマウスメラノーマ*細胞（B16）を共培養したとき、コントロールのマクロファージと比較して、マウスメラノーマ細胞に対して高い細胞障害性を示しました (図2)。

図2 マクロファージによるマウスメラノーマ細胞に対する細胞障害性の評価

3．アサイゲルマニウム®による”Don’t eat me signal”の抑制を介したがん貪食亢進作用
がん細胞は、CD47 という”Don’t eat me signal”を発することが知られています。マクロファージ自身が持つ SIRP-α という認識レセプターでCD47が認識されると、がん細胞を攻撃できなくなってしまいます（免疫逃避）。
アサイゲルマニウム®によって分化したマクロファージとマウスメラノーマ細胞を共培養したとき、多くのマクロファージがマウスメラノーマ細胞の周辺に集まっていることが確認されました (図3a)。さらに、アサイゲルマニウム®によって分化したマクロファージは、SIRP-αの発現が低下しており、がん細胞の認識力が高まっていることが示唆されました(図3b, c)。

図3　アサイゲルマニウム®による"Don't eat me signal"の抑制効果

4．アサイゲルマニウム®を摂取したマウスにおけるM1マクロファージの増加
アサイゲルマニウム®を30日間摂取させたマウスから腹腔内マクロファージを回収し、マクロファージの形状とM1マーカー（CD86及びCD80）発現の解析を行いました。その結果、アサイゲルマニウム®を摂取したマウスの腹腔内マクロファージは、樹状突起を伸ばしたものが多数存在していました (図4a)。さらに、このマクロファージのM1マーカーの発現を解析したところ、コントロール食を摂取したマウスよりも、M1マーカーの発現が高いことが確認されました (図4b, c)。

図4 アサイゲルマニウム®を摂取したマウスにおけるM1マクロファージの増加

５．波及効果・今後の期待
　近年、がん治療において抗PD-1抗体をはじめとする免疫療法（分子標的薬）が注目を集めています。抗PD-1抗体の標的はT細胞です。一方で、マクロファージを標的とした抗SIRP-α抗体、抗CD47抗体を用いた免疫チェックポイント阻害剤の研究も盛んに行われています。
本研究では、アサイゲルマニウム®によってマクロファージがM1マクロファージへと分化誘導され、SIRP-αの発現を低下させることを明らかにしました。さらにアサイゲルマニウム®によって分化したマクロファージは、がん細胞に対して高い攻撃性を有していることも確認されました。
本研究の結果は、アサイゲルマニウム®がマクロファージの分化誘導剤として新たな免疫療法につながることが示唆されました。
また、今後はヒト免疫試験を実施し、アサイゲルマニウム®のさらなる有効性を確認していく予定です。
*　メラノーマ細胞は悪性黒色腫として知られる非常に悪性度の高い腫瘍細胞です。

原論文情報タイトル：Organogermanium THGP Induces Differentiation into M1 Macrophages and Suppresses the Proliferation of Melanoma Cells Via Phagocytosis
著者：Junya Azumi 1, Tomoya Takeda 1, Yasuhiro Shimada 1, Tao Zhuang 2, Yoshihiko Tokuji 3, Naoya Sakamoto 4, Hisashi Aso 2 and Takashi Nakamura 1,*
所属：1　株式会社浅井ゲルマニウム研究所、2　東北大学大学院農学研究科、3　帯広畜産大学人間科学研究部門、4　北海道大学創生研究機構
掲載誌：International Journal of Molecular Sciences (IF=6.208；2023年1月現在)
URL: https://www.mdpi.com/1422-0067/24/3/1885

参考情報＜アサイゲルマニウム®とは＞

アサイゲルマニウム®は、ゲルマニウム元素を独自のノウハウで有機合成した水溶性有機ゲルマニウム化合物です。1967年に創製されて以来、免疫調整作用、痛みに対する作用など、基礎研究、安全性研究及び臨床研究等200報以上の論文が報告されています。
開発当初の1967年から、医薬品用途として開発を進めましたが医薬品認可には至らず、1998年から食品原料として、2002年からは化粧品原料としても実績を積み重ねております。
アサイゲルマニウム®は、公益財団法人日本健康・栄養食品協会の健康食品GMP（原材料）を取得しており、常に一定の品質でつくられています。2019年には国内で唯一、同財団法人の「健康食品の『安全性自主点検』認証登録制度」に食品原料の有機ゲルマニウムとして認証登録※されており、有機ゲルマニウムのパイオニアとして確固たる地位を築いています。
※原材料名：アサイゲルマ　コード番号 19A001001

＜株式会社浅井ゲルマニウム研究所＞

浅井ゲルマニウム研究所は、アサイゲルマニウム®の開発者である「浅井一彦」によって1968年に設立されました。「アサイゲルマニウムを人々の健康に役立ててもらいたい」という創業者の理念のもと、地道な研究活動、及び安全性と品質にこだわった生産を行っています。私たちはこれからもアサイゲルマニウムの研究を通じ、健康に関する新たな価値を創造、提供してまいります。

健康食品に使用される有機ゲルマニウムの鎮痛作用メカニズムを解明

浅井ゲルマニウム研究所 — Fri, 06 Jan 2023 13:00:00 +0900

　近畿大学薬学部（大阪府東大阪市）医療薬学科病態薬理学研究室教授川畑篤史、准教授関口富美子、講師坪田真帆、同有機薬化学研究室教授田邉元三、株式会社浅井ゲルマニウム研究所（北海道函館市）島田康弘、中村宜司、山形大学大学院医学系研究科（山形県山形市）創薬科学講座教授山口浩明らの研究グループは、健康食品として市販されている有機ゲルマニウムが、生体内で知覚神経を興奮させる作用のある硫化物※2を捕捉することで、鎮痛作用をもたらすことを明らかにしました。本研究により、様々な生理活性を有する有機ゲルマニウムの作用メカニズムの一端が解明され、今後、難治性疼痛治療薬として応用できる可能性が示唆されました。
　本研究成果は、令和4年（2022年）12月15日（木）、オランダの権威ある国際学術誌 "Redox Biology"にオンライン掲載されました。

論文概要図

本件のポイント　・有機ゲルマニウムが硫化物と直接反応して、知覚神経を興奮させる作用のある硫化物を捕捉することを解明
　・硫化物が原因で発生する体性痛および内臓痛に対して、有機ゲルマニウムが抑制効果を示すことを確認
　・本研究成果により、硫化物が引き起こす様々な難治性疼痛の治療薬として、有機ゲルマニウムが応用できる可能性

研究の背景　有機ゲルマニウムは、鎮痛、免疫賦活、抗炎症といった効果をもたらし、がんや慢性肝炎などいくつかの病気に対して治療効果があることが知られています。健康食品や化粧品として一般に発売されていますが、どのように効果をもたらすかは未解明な部分が多く、メカニズムの解明が求められています。
　近畿大学薬学部医療薬学科病態薬理学研究室では、先行研究で難治性疼痛の発症メカニズムを解明しており、そのなかで硫化物によるT型カルシウムチャネル※3（Cav3.2）の活性上昇が、発症に関与することを明らかにしています。その成果をふまえ、有機ゲルマニウムが硫化物と反応することで鎮痛効果をもたらすのではないかという仮説をたて、浅井ゲルマニウム研究所、山形大学医学部と共同研究を進めてきました。

本件の内容　研究グループは、まず、有機ゲルマニウムの加水分解物※4（THGP）が硫化物と反応して、硫黄を取り込んだ反応生成物を生じることを構造解析により明らかにしました。また、硫化物によるT型カルシウムチャネルの活性上昇をTHGPが抑制することを電気生理学的研究により証明しました。これにより、有機ゲルマニウムが硫化物を捕捉し、T型カルシウムチャネルの活性上昇を抑制していることが示唆されました。
　さらに、マウスにおいて、硫化物を注射した場合に生じる痛みや、体内で硫化物が過剰に産生されることで生じる膀胱炎や膵炎に伴う内臓痛に対して、THGPは強力な抑制作用を示すことを明らかにしました。
　これらの結果より、加水分解された有機ゲルマニウムは、硫化物によるT型カルシウムチャネルの活性上昇が原因で起こる様々な痛みを抑制することが明らかとなり、難治性疼痛の治療薬として有用である可能性が示唆されました。

論文掲載掲載誌：
Redox Biology（インパクトファクター: 10.787＠2022）
論文名：
A hydrolysate of poly-trans-[(2-carboxyethyl)germasesquioxane] (Ge-132) suppresses Cav3.2-dependent pain by sequestering exogenous and endogenous sulfide
(Poly-trans-[(2-carboxyethyl)germasesquioxane] (Ge-132)の加水分解物は外来性および内因性硫化物を捕捉することでCav3.2依存性疼痛を抑制する)
著者：
関口富美子1、小池寧々1、島田康弘2、杉本果歩1、増田寛志1、中村宜司2、山口浩明3、田邉元三4、丸本真輔5、笠波嘉人1、坪田真帆1、大久保つや子6、吉田繁7、川畑篤史1
所属：
1 近畿大学薬学部医療薬学科病態薬理学研究室、　2 株式会社浅井ゲルマニウム研究所、　3 山形大学大学院医学系研究科創薬科学講座、　4 近畿大学薬学部医療薬学科有機薬化学研究室、　5 近畿大学共同利用センター、　6 福岡看護大学基礎・基礎看護部門、　7 近畿大学理工学部生命科学科

研究の詳細　研究グループは、ゲルマニウムが硫黄と高い親和性を有することに着目し、痛みの発現に関与する気体メディエーター※5のH2Sと反応することで作用する可能性について検討しました。まず、有機ゲルマニウム化合物（poly-trans-[(2-carboxyethyl)germasesquioxane]、Ge-132；アサイゲルマニウム）の加水分解物である3-(trihydroxygermyl)propanoic acid（THGP）と、H2S 供与体※6である硫化物NaSHを混和し、反応生成物の構造解析を行ったところ、THGPからOH基が2つ取れ、Geに硫黄が1つ結合した化合物が生成されることがわかりました（図1）。

図１　有機ゲルマニウムGe-132の加水分解物THGPと硫化物NaSHの推定される反応

　H2Sは哺乳類の生体内において、L-システインからシスタチオニン-γ-リアーゼ（CSE）などの酵素により産生されますが、炎症などが発生した病的状態ではCSEの発現が増加し、過剰に産生されたH2Sが、痛みを伝える知覚神経のT型カルシウムチャネルCav3.2の活性を促進し、神経の興奮性を高めて痛みを引き起こします。
　そこで、Cav3.2の遺伝子を導入してタンパクを発現させた細胞を用いてTHGPの効果を調べたところ、硫化物のNa2SによってT型カルシウムチャネル依存性電流（T-current）が増大し、THGPはこれを顕著に抑制しました（図2）。
図２　有機ゲルマニウムGe-132の加水分解物THGPは、Cav3.2発現細胞におけるT型カルシウムチャネル電流（T-current）に対する硫化物Na2Sの増大効果を濃度依存的に抑制した

　マウスにおいて、Na2Sを足底内に投与し発生させた痛みは、THGPの前投与により有意に抑制されました（図3A）。また、CSEの発現誘導によってH2Sが過剰に産生され、知覚神経のCav3.2活性が上昇した状態にあるシクロホスファミド（CPA）誘起膀胱炎モデルマウスにおける膀胱痛様行動（図3B）や、セルレイン誘起膵炎モデルマウスにおける腹部関連痛覚過敏（図3C）に対しても、THGP投与は顕著な抑制効果を示しました。

図３　マウスにおいて、THGPの腹腔内投与（i.p.）は、Na2S足底内投与による痛覚閾値の低下、シクロホスファミド（CPA）誘起膀胱炎による膀胱痛様行動およびセルレイン誘起膵炎による腹部関連痛覚過敏を抑制した
（A：Na2S足底内投与の30分前にTHGPを腹腔内投与、B：膀胱炎モデルマウスの膀胱痛様行動、C：膵炎モデルマウスの腹部関連痛覚過敏）

以上の結果より、有機ゲルマニウムGe-132は、THGPに加水分解された後、硫化物を捕捉することでCav3.2の活性亢進が関与する様々な痛みを抑制することが明らかとなり、難治性疼痛の治療薬として極めて有用であることが示唆されました。

研究者のコメント
川畑篤史（かわばたあつふみ）
所属：近畿大学薬学部医療薬学科
職位：教授
学位：博士（薬学）
コメント：がんの痛みはモルヒネなどの麻薬性鎮痛薬で抑制することができますが、モルヒネがあまり効かない神経障害性疼痛や特殊な内臓痛に対する治療薬の開発が喫緊の課題となっています。私達は、ある種の難治性疼痛の発症に生体内で産生される硫化物（硫化水素ガスなど）によって誘発される知覚神経の過剰興奮が関与することを明らかにしてきました。今回の論文では、有機ゲルマニウムがこの硫化物を捕捉することで痛みを抑制できることを証明し、難治性疼痛の治療薬として応用できる可能性を示唆しました。

用語解説 ※１難治性疼痛：
モルヒネなどの麻薬性鎮痛薬でも抑えることができない、難治性の痛み。末梢から脳まで伝達する神経の間に障害が起こった際に生じる。
※２硫化物：
硫黄化合物のうち硫黄原子が最低酸化数である-2を持つものの総称。水溶液中では加水分解して硫化水素イオンHS-として存在する。
※３ T型カルシウムチャネル：
細胞膜に存在するカルシウムイオンが細胞内に流入する経路の一つで、膜電位（電圧）が少し上昇するだけで開口し、神経細胞などを興奮させる。
※４加水分解物：
化合物に水が反応して得られた分解生成物。
※５気体メディエータ―：
生体の中で産生されるガス状物質で、細胞内あるいは細胞間の情報伝達を担っているもの。H2S以外にNO、COなどが知られている。
※６ H2S供与体：
生体内や溶液中でH2Sを産生する物質。

本資料の配布先大阪科学・大学記者クラブ、東大阪市政記者クラブ、文部科学記者会、科学記者会、
浅井ゲルマニウム研究所関係報道機関、山形大学医学部関係報道機関

関連画像の提供本件に関する画像を以下サイトでご提供します。
ご自由にお使いください。　https://goo.gl/66nurK

アサイゲルマニウム®が、インフラマソームの活性化を抑制し、過剰な炎症を抑制することを確認

浅井ゲルマニウム研究所 — Thu, 24 Nov 2022 10:00:00 +0900

2022年11月24日
株式会社浅井ゲルマニウム研究所
報道関係者各位

アサイゲルマニウム®（有機ゲルマニウム）が、
インフラマソームの活性化を抑制し、過剰な炎症を抑制することを確認
～動脈硬化などの炎症性疾患予防への応用に期待～

株式会社浅井ゲルマニウム研究所（代表取締役：志柿松作、以下弊社）の研究チームは、食品・化粧品原料であるアサイゲルマニウム®（有機ゲルマニウム化合物）が、炎症シグナルの司令塔であるインフラマソームの活性化を抑え、過剰な炎症を抑制することを確認しました。これにより、動脈硬化や肝硬変、2型糖尿病の予防等、インフラマソームに関連する多くの炎症性疾患への応用が期待されます。
本研究は、2022年11月、査読付き国際科学ジャーナル誌『International Journal of Molecular Sciences』に掲載され、高い評価を得ました。

■研究背景
１．「ATP」とアサイゲルマニウム®の相互作用
全ての生物の細胞内には、エネルギー分子のアデノシン三リン酸（ATP）が存在します。何らかのダメージによりATPが細胞外に放出されると、細胞が攻撃されているという危険信号（Danger Signal）となり、タンパク質複合体のインフラマソームを活性化し、炎症反応を引き起こすことが明らかにされています。
弊社では、2015年にアサイゲルマニウム®がATPと相互作用（錯体形成）する※１ことを発表しており、このメカニズムを介して炎症反応の抑制に働くと考え、さらなる研究を進めました。
※１；本リリースでは、物質名を「アサイゲルマニウム®」に統一しておりますが、生体内（実験）では、アサイゲルマニウム®の水に溶けた状態である、3-(トリヒドロキシゲルミル)プロパン酸（THGP）が作用します。

２．炎症におけるインフラマソームの役割
ウイルスや細菌に感染した際、細胞外に放出されたATPによって自然免疫細胞内で「インフラマソーム」が活性化し、IL-1βやIL-18といった炎症性サイトカインが分泌されます。これらが免疫細胞等へ働きかけて炎症を起こし、免疫が働きやすい発熱が生じて生体防御に働きます。
通常インフラマソームは一過性の活性を示しますが、何らかの原因により活性が下がらず、免疫細胞の攻撃性が過剰に働くことがあります。COVID-19における、サイトカインストームによる肺炎の重症化もその一つです。その他、高血圧や肥満などの生活習慣病においては、継続的なインフラマソームの活性化によって、動脈硬化や肝硬変、2型糖尿病へとつながることも報告されています。

■研究内容
１．アサイゲルマニウム®による炎症性サイトカイン分泌抑制作用
本研究では、 THP-1細胞（ヒト単球由来細胞株）をマクロファージ様に分化させた細胞を用いて、ATPおよび細菌の構成成分であるリポポリサッカライド（LPS）で炎症誘導した際のアサイゲルマニウム®の添加による抗炎症効果を検討しました。その結果、インフラマソーム活性の指標であるCaspase-1の活性を抑制することが分かりました（図1）。
活性化したCaspase-1は炎症性サイトカインIL-1βの活性化と分泌に重要な働きをします。アサイゲルマニウム®は、IL-1βの分泌を抑制することも確認されました（図2）。

図1 アサイゲルマニウム®のCaspase-1活性抑制効果

図2　LPS/ATP刺激時におけるアサイゲルマニウム®のIL-1β分泌抑制効果

２．炎症傷害による細胞死をアサイゲルマニウム®が抑制
ATPとLPSで刺激した際、インフラマソームが活性化されることにより、細胞死「パイロトーシス」が引き起こされます。パイロトーシスは細胞膜の崩壊を伴い、細胞内に存在していたATPなどの刺激因子が細胞外に放出されるため、さらなる炎症を引き起こすことが知られています。
ATPとLPSで刺激を与える際にアサイゲルマニウム®を添加することで、パイロトーシスが抑制されることが確認されました（図3）。

（写真の青い蛍光は全ての細胞を、赤い蛍光は死細胞を示しています。）
図3 LPS/ATP刺激によるパイロトーシスに対するアサイゲルマニウム®の抑制効果

３．波及効果・今後の期待
本研究では、アサイゲルマニウム®がATPと相互作用（錯体形成）することにより、細胞への過剰なATP刺激が抑制され、
①Caspase-1の活性化および炎症性サイトカインIL-1βの分泌の抑制
②インフラマソーム誘発（Caspase-1依存性）の細胞死（パイロトーシス）の抑制
が実証されました（図4）。

図4 アサイゲルマニウム®による炎症抑制のメカニズム

インフラマソームは、あらゆる炎症性疾患に関係すると考えられています。中でも「動脈硬化」は、慢性炎症と深く関わっており、「日本人のおよそ5人に1人は、動脈硬化が関連した心臓や脳の病気で亡くなる」※２と言われているほど深刻な問題となっています。
本研究で、アサイゲルマニウム®によるATPを介したインフラマソーム活性抑制作用が確認されました。これにより、アサイゲルマニウム®がインフラマソームの関係する多くの炎症性疾患への対処手段の一つとなることが期待されます。
※２；急性心筋梗塞、その他の虚血性心疾患、脳梗塞、脳内出血、くも膜下出血などの動脈硬化性疾患による死亡数（「平成29年（2017）人口動態統計（確定数）の概況（厚生労働省）」より日本生活習慣病予防協会が統計）

■原論文情報
タイトル：The Organogermanium Compound 3-(Trihydroxygermyl)Propanoic Acid (THGP) Suppresses Inflammasome Activation Via Complexation with ATP
著者：Junya Azumi et al．
研究機関：Asai Germanium Research Institute Co., Ltd.
　　　　　Graduate School of Agricultural Science, Tohoku University
掲載誌：Int. J. Mol. Sci. 2022, 23(21), 13364
URL: https://www.mdpi.com/1422-0067/23/21/13364

■参考情報
＜アサイゲルマニウム®とは＞

アサイゲルマニウム®は、ゲルマニウムインゴットを原料に独自のノウハウで有機合成した水溶性有機ゲルマニウム化合物です。ゲルマニウム原子と酸素原子からなる12員環構造を持つことが特徴で、1967年に創製されて以来、免疫調整作用、鎮痛作用など、基礎研究、安全性研究及び臨床研究等200報以上の論文が報告されています。
開発当初の1970年代から、医薬品用途として開発を進めましたが医薬品には至らず、1998年以降は食品原料として、2002年からは化粧品原料として実績を積み重ねております。
アサイゲルマニウム®は、公益財団法人日本健康・栄養食品協会の健康食品GMP（原材料）を取得しており、常に一定の品質でつくられています。2019年には国内で唯一、同財団法人の「健康食品の『安全性自主点検』認証登録制度」に食品原料の有機ゲルマニウムとして認証登録※され、有機ゲルマニウムのパイオニアとして確固たる地位を築いています。
※原材料名：アサイゲルマ　コード番号 19A001001

＜株式会社浅井ゲルマニウム研究所＞

浅井ゲルマニウム研究所は、アサイゲルマニウム®の開発者である「浅井一彦」によって1968年に設立されました。「アサイゲルマニウムを人々の健康に役立ててもらいたい」という創業者の理念のもと、地道な研究活動、及び安全性と品質にこだわった生産を行っています。私たちはこれからもアサイゲルマニウム®の研究を通じ、健康に関する新たな価値を創造、提供してまいります。

■お問い合わせ先
本プレスリリースに関するお問い合わせ、取材依頼に関しては下記へお願い申し上げます。
担当者：株式会社浅井ゲルマニウム研究所　企画部　齋藤智基
電話番号：0138-32-0032
メールアドレス：info@asai-ge.co.jp

函館研究所（北海道函館市）

アサイゲルマニウムは、「健康食品の『安全性自主点検』認証登録制度」に認証登録されました

浅井ゲルマニウム研究所 — Thu, 05 Dec 2019 10:00:00 +0900

2019年12月5日
株式会社浅井ゲルマニウム研究所
「アサイゲルマニウム」は、国内で初めて
食品原材料の有機ゲルマニウムとして
「健康食品の『安全性自主点検』認証登録制度」に認証登録されました
株式会社浅井ゲルマニウム研究所（所在地：神奈川県川崎市、代表取締役社長：志柿松作、以下弊社）が製造・販売している「アサイゲルマニウム」は有機ゲルマニウム化合物のひとつです。様々な生理活性を持ち、医薬品GLPに準じた数多くの毒性試験等を実施し、安全性を確認した上で健康食品や化粧品の原料として広くご利用いただいています。

この度、弊社のアサイゲルマニウム【申請原材料名：アサイゲルマ／一般名称：有機ゲルマニウム（poly-trans-[(2-carboxyethyl)germasesquioxane]）】は、公益財団法人日本健康・栄養食品協会の「健康食品の『安全性自主点検』認証登録制度」に申請し、2019年11月22日に認証登録されました。

この制度は、厚生労働省の支援を受けた第三者認証制度のもとで運営され、健康食品・サプリメントの原材料及びその製品の安全性について、第三者（有識者）が評価し、認証・登録するものです。原材料または製品の設計（食経験、文献検索、毒性試験などによる1日摂取目安量の科学的根拠）、製造工程管理、健康被害情報の収集と対応等により審査されます。
　〈 (公財)日本健康・栄養食品協会HP： http://www.jhnfa.org/ninshyo-0.html 〉

ゲルマニウムに関しては、過去に二酸化ゲルマニウム（無機ゲルマニウム）及び、有機ゲルマニウムであると偽って販売された二酸化ゲルマニウムによる健康被害が起きており、それを受けて、厚生労働省では行政関係者へ「ゲルマニウムを食品の原材料として使用する場合は、予めその長期健康影響等安全性を確認して使用するよう指導すること。」と通知（昭和六三年一〇月一二日発衛新第一二号）しています。

今回、弊社のアサイゲルマニウムが「健康食品の『安全性自主点検』認証登録制度」に認証登録されたことで、インターネット、その他国内外における「ゲルマニウムは人体に有害である」という情報に対して、「アサイゲルマニウム」は他のゲルマニウム化合物とは一線を画すことを明言し、消費者にも正しい情報を提供することが可能になると考えています。
今後は、安全性の観点から有機ゲルマニウムの輸入・販売を禁止している国に対しても輸出の可能性が拓けるなど、健康食品市場において唯一「健康食品の『安全性自主点検』認証登録制度」に則り審査され、一定レベルの安全性が確認された有機ゲルマニウム原料として、「アサイゲルマニウム」の認知と利用拡大に寄与するものと期待しています。

法人別リリース

アサイゲルマニウム®（有機ゲルマニウム）は、 免疫細胞を活性化させ、老化赤血球の分解を促進する

アサイゲルマニウム®によるがん細胞増殖抑制作用メカニズムの一端を解明

健康食品に使用される有機ゲルマニウムの鎮痛作用メカニズムを解明

アサイゲルマニウム®が、インフラマソームの活性化を抑制し、過剰な炎症を抑制することを確認

アサイゲルマニウムは、「健康食品の『安全性自主点検』認証登録制度」に認証登録されました

アサイゲルマニウム®（有機ゲルマニウム）は、免疫細胞を活性化させ、老化赤血球の分解を促進する