法人別リリース

外来種カマキリが在来種に与える「見えにくい影響」

岐阜大学 — Wed, 08 Apr 2026 14:00:00 +0900

2026年4月8日
岐阜大学
外来種カマキリが在来種に与える「見えにくい影響」 ― 捕食に加え、“誤った交尾”も生存を左右する ―

本研究のポイント・日本に侵入した外来種のムネアカハラビロカマキリ（以下、ムネアカ）と、在来種のハラビロカマキリ（以下、ハラビロ）は、幼虫期には互いを捕食し合う関係にありますが、体のサイズが大きい段階ではムネアカが優位になりやすいことがわかりました。
・成虫期ではムネアカのオスがハラビロのメスに交尾を試みる “種をまたいだ誤った交尾”が起こり、その結果、ハラビロのメスが傷ついて死亡する例が確認されました。
・交尾の影響は同じ強さで双方向に起こるわけではなく、ムネアカのメスとハラビロのオスの組み合わせでは交尾は確認されませんでした。
・これらの結果から、外来種のムネアカと、在来種のハラビロでは、捕食と交尾の影響は双方向で同じではなく、在来種であるハラビロ側により強く及ぶ可能性が示されました。

研究概要　岐阜大学応用生物科学部の岡本朋子准教授と土田浩治教授らの研究グループは、外来種ムネアカハラビロカマキリと在来種ハラビロカマキリの相互作用について、幼虫期の相互捕食と成虫期の異種間交尾の２つの側面に注目して調べました。その結果、両種は互いを捕食するものの、幼虫期で体長に差がある場合は、ムネアカハラビロカマキリが優位になりやすいことが分かりました。また成虫期には、外来種オスと在来種メスの組み合わせで交尾がおこり、メスの損傷・死亡につながることが確認されました。逆の組み合わせでは交尾は見られず、外来種の影響が在来種側に偏って生じる可能性が示されました。
　本研究成果は、2026年3月30日に昆虫学の国際誌であるEntomological Science誌のオンライン版で発表されました。

研究背景　外来生物は、在来生物と同じ場所で生活することで、餌やすみかをめぐる競争だけでなく、直接食べる・食べられる関係や、交尾行動のすれ違いなど、さまざまな影響を及ぼします。
　日本では、ムネアカハラビロカマキリが約20年前に初めて確認されて以降、20以上の都道府県で記録されており、一部の地域では在来種ハラビロカマキリが減少・置き換わっている可能性も指摘されてきました。しかし、両種が実際にどのような形で互いに影響し合っているのか、実験的に検証した研究は、これまでにほとんどありませんでした。

研究成果　本研究では、外来種のムネアカハラビロカマキリ（以下、ムネアカ）と在来種のハラビロカマキリ（以下、ハラビロ）の相互作用を、幼虫期の相互捕食と成虫期の異種間交尾の両面から調べました。その結果、幼虫期には両種が互いを食べあう関係にあるものの、ムネアカの体が大きい場合はムネアカが優位になりやすいことがわかりました（図1）。また成虫期には、ムネアカのオスがハラビロのメスと交尾し、しばしばメスの損傷や死亡につながることが確認されました。一方で、逆の組み合わせであるハラビロのオスとムネアカのメスでは交尾は確認されませんでした（図2）。
　これらの結果は、外来種の影響が単なる捕食にとどまらず、繁殖行動の干渉としても現れ、その強さは双方向で同じではなく、在来種ハラビロカマキリ側に偏って生じる可能性を示しています。

図1. ハラビロとムネアカの体長と同齢同士で対戦させた場合の勝率の関係。ムネアカは体長が大きく、同齢のハラビロに勝ちやすい。

図2. ハラビロとムネアカの交尾実験の結果。ハラビロのメスは交尾による交尾器の損傷が大きく、ハラビロのオスは食べられやすい。

今後の展開　今回の研究は室内実験に基づくものであり、今後は野外において、実際にこうした相互作用がどの程度起きているのか、またそれが在来種の個体数減少や地域的な置き換わりにどの程度関わっているのかを明らかにする必要があります。長期的な野外調査に加え、さまざまな環境での行動観察や生態学的解析を組み合わせることで、外来種が在来種に与える影響をより正確に評価できると期待されます。

論文情報雑誌名：Entomological Science
論文タイトル：Negative interactions between Hierodula chinensis and the native mantis Hierodula patellifera (Mantodea: Mantidae) in Japan
著者：竹中洋輔（岐阜大学卒業生）、土田浩治（岐阜大学教授）、岡本朋子（岐阜大学准教授）
DOI：10.1111/ens.70010

研究者プロフィール土田浩治教授と岡本朋子准教授は本学応用生物科学部生物圏環境学科に所属する教員で、それぞれ、昆虫の集団構造の分析、生物間相互作用の解明を行っている。

「岐阜大学美濃加茂農場」を応援するクラウドファンディングを開始！

岐阜大学 — Fri, 03 Apr 2026 13:00:00 +0900

2026年4月3日
岐阜大学
「岐阜大学美濃加茂農場」を応援するクラウドファンディングを開始！
～美濃加茂市のふるさと納税を活用し、教育研究農場の環境整備を推進～

　岐阜大学は、美濃加茂市と連携し、ふるさと納税を活用したクラウドファンディング（ガバメントクラウドファンディング）を開始しました。本プロジェクトでは、応用生物科学部附属岐阜フィールド科学教育研究センターの美濃加茂農場の環境整備および教育研究活動の充実を目的として、広く寄附を募集しています。
　寄附募集期間は、4月1日～6月29日までの90日間限定となっており、この期間に集まった寄附をもとに農場整備を進めていく予定です。
　美濃加茂農場は、学生の実習や研究活動の拠点として利用されている教育研究農場であり、農業・環境・食料に関する実践的な教育や研究を行う重要なフィールドとなっています。また、地域と連携した農業教育や体験活動などにも活用され、地域社会との交流拠点としての役割も担っています。
　一方で、農場の設備や施設の老朽化が進んでおり、教育研究環境の維持・向上が大きな課題となっていることから、ふるさと納税を活用したクラウドファンディングにより広く寄附を募り、農場の環境整備や教育研究活動の充実を図ることとなりました。本プロジェクトでは、寄附者は税制上の控除を受けながら、大学の教育研究活動や地域連携の取り組みを支援することができます。

　岐阜大学では、本取り組みを通じて地域社会と連携しながら、次世代の農業・環境分野を担う人材育成と持続可能な地域づくりに貢献していきます。
　本プロジェクトの詳細および寄附のお申し込みは、以下のページをご覧ください。

美濃加茂の自然の中で牛も学生も育つ農場へ
― 岐阜大学美濃加茂農場が進める放牧和牛と動物福祉の未来づくりプロジェクト
https://www.furusato-tax.jp/gcf/3882
　

ストレスで排便が起こる脳回路を解明

岐阜大学 — Thu, 02 Apr 2026 09:00:00 +0900

2026年4月2日
岐阜大学
ストレスで排便が起こる脳回路を解明　視床下部から大腸へ至る経路がストレス性の排便を起こすことを発見

本研究のポイント・急性の心理的ストレスで排便が起こる際に働く、脳から大腸への神経経路を明らかにしました。
・ラットを使用した実験によって、視床下部―延髄縫線核―脊髄排便中枢―骨盤神経という経路が活性化すると、大腸運動を高めることが分かりました。
・この経路を抑制すると、心理的ストレスによって誘発される排便が減少しました。
・過敏性腸症候群（IBS）などのストレス性排便異常や脳腸相関の理解につながる成果です。

研究概要　岐阜大学大学院共同獣医学研究科の志水泰武教授、湯木夏扶大学院生（日本学術振興会特別研究員 DC1）らの研究グループは、心理的ストレスによって排便が促進される仕組みについて、ストレス中枢から大腸を結ぶ神経伝達路が重要な役割を果たすことを発見しました。
　これまで、ストレスが排便異常を引き起こすことは知られていましたが、脳のストレス信号がどの経路を通って大腸に伝わるのかは十分に分かっていませんでした。本研究では、ラットを使った実験によって、ストレス中枢として知られる視床下部室傍核（PVH）や視床下部背内側核（DMH）※1 と呼ばれる脳領域から、脳の排便制御領域である延髄縫線核 ※2 へストレス信号を伝達する神経経路を発見しました。遺伝子技術を使ってこの経路を抑制すると、心理的ストレスによって生じる排便が減弱しました。さらに、この経路の活性化は、脊髄の連絡を介して脊髄排便中枢 ※3 へと伝わり、骨盤神経 ※4 を活性化させることで排便を起こしていることが明らかになりました。本研究成果は、過敏性腸症候群（IBS）※5 などのストレス性排便異常の病態解明や脳腸相関 ※6 の理解につながることが期待されます。
　本研究成果は、現地時間2026年4月1日に、Communications Biology誌のオンライン版で発表されました。

研究背景　ストレスによって腹痛や下痢、便秘といった症状が生じたり、悪化したりすることはよく知られています。しかし、脳で生じたストレス情報が、どのような神経経路を通って大腸に伝わり、排便を変化させるのかは十分に分かっていませんでした。本研究では、ラットにおいて心理的ストレスによって起こる排便反応に着目し、その神経回路を明らかにすることを目指しました。

研究成果　本研究では、ラットを水に囲まれた空間に置くことで心理的ストレスを与える「水回避ストレス」と呼ばれるストレス手法を用いて、既知の排便中枢である延髄縫線核へストレス信号を入力する神経経路を探索しました。その結果、視床下部の室傍核（PVH）や背内側視床下部（DMH）と呼ばれる領域から延髄縫線核へ至る神経経路があり、心理ストレスを受けた際に活性化することを明らかにしました。
　また、麻酔下のラットを用いて大腸運動を測定しながら、これらの視床下部領域を活性化させると、大腸運動の亢進が生じました。このことから、PVHやDMHに大腸運動を制御する神経が存在することを明らかにしました（図1）。

図1　視床下部におけるグルタミン受容体の活性化は大腸運動を亢進する

A：麻酔下のラットを用いて大腸運動を測定する実験。遠位結腸および肛門からカニューレを挿入し、生理食塩水で大腸内腔を満たした。大腸内腔圧と送液量を測定した。B：視床下部に対して (S )-AMPA 注入する実験。C：注入位置は蛍光の粒子（FluoSpheres）により確認された。D：視床下部に(S )-AMPAを注入すると、大腸内腔圧が変動し、内腔を満たす液が
送り出される様子が観察された。同時に、動脈圧および心拍数が増加した。E：視床下部の冠状断面図。(S)-AMPA 注入に対する大腸運動応答の強さを赤色の濃淡で示す。丸印は注入部位を示し、隣接する数字は送液を伴う収縮の回数を示す。DMH：視床下部背内側核、3V：第三脳室、PVH：視床下部室傍核、VMH：視床下部腹内側核、DA：視床下部背側野。

　そこで、この大腸運動が亢進する応答を起こす経路を確かめるために、脊髄でのセロトニン※7 受容体を遮断する実験や骨盤神経を切断する実験を行ったところ、これらの処置が応答を生じなくさせることを明らかにしました。加えて、延髄縫線核でオキシトシン ※8 受容体を遮断すると反応が有意に抑えられ、視床下部由来のオキシトシンによる入力が関与していることが示されました。
　さらに、化学遺伝学の技術 ※9 を用いて、PVHやDMHから延髄縫線核へ至る神経経路を選択的に抑制すると、水回避ストレスによって生じる排便が減少しました（図2）。

図2　視床下部→縫線核経路の活性化は、心理的ストレスによる排便を引き起こす　

A：視床下部から延髄縫線核に投射する神経経路に人工の受容体（mH4Di）を発現させることで神経を抑制する実験。
受容体に作用する試薬（CNO）をあらかじめ投与することで、心理的ストレス（水回避ストレス）による排便が変化するかどうかを検証した。B：対照ラットの排便は変化しなかった。C：神経を抑制したラットでは、排便が抑制された。

　これらの結果から、心理的ストレスによる排便には、視床下部―延髄縫線核―脊髄排便中枢―骨盤神経からなる神経経路の活性化が重要であることが明らかになりました。

今後の展開　本研究の成果は、一過性の心理的ストレスによって排便が促進される神経回路を示したことです。今後は、慢性的な心理的ストレスによってこの神経経路にどのような変化が生じるのか、また、その変化が持続的な排便異常にどのように関与するのかを明らかにする必要があります。
　将来的には、過敏性腸症候群（IBS）など、ストレスに関連する排便異常の病態理解や、新たな治療標的の探索につながることが期待されます。

研究者コメント　今回明らかにした神経経路の特定はラットを用いた実験の結果であり、ヒトの身体において同様の神経経路が働いているかどうかは、今後更なる研究の積み重ねが必要です。しかし、まだまだ未解明な部分の多いIBSなどの病態を明らかにするためには、まずは基礎研究によって排便を制御する仕組みを解明することが不可欠です。私たちは、基礎研究の知見を少しずつ積み重ねていくことで、患者のQOLを著しく低下させる排便異常に立ち向かうための基盤を構築していきたいと考えています。

用語解説 ※1　視床下部室傍核（PVH）、視床下部背内側核（DMH）
いずれも視床下部に存在する神経核で、自律神経、内分泌、摂食、体温、ストレス応答など、生体の恒常性維持に重要な役割を担います。PVHは内分泌系や自律神経系の調節中枢として広く知られ、DMHはストレス反応、体温調節、循環応答などに関与する領域です。
※2　延髄縫線核
脳幹の延髄正中部に位置する神経核群です。自律神経機能、痛覚、体温、運動、内臓機能などの調節に関わり、セロトニンを放出する神経細胞を多く含むことが知られています。
※3　脊髄排便中枢
排便に関わる脊髄内の神経回路を指します。骨盤内臓器からの感覚情報を受け取り、結腸や直腸の運動、肛門括約筋の調節などを通じて排便反応の成立に関与します。本研究では、排便を制御する腰仙髄の中枢性回路を示す用語として用いています。
※4　骨盤神経
骨盤内の臓器を支配する末梢神経の一つで、主に腰仙髄由来の副交感神経線維を含みます。大腸、直腸、膀胱などに分布し、排便や排尿に関わる内臓機能の調節に重要な役割を果たします。
※5　過敏性腸症候群（IBS）
腹痛や腹部不快感に加えて、便秘や下痢などの便通異常が続く機能性消化管疾患です。内視鏡検査などで明らかな器質的異常が見つからないにもかかわらず症状が生じる点が特徴で、ストレスとの関連も深いことが知られています。
※6　脳腸相関
脳と消化管が、自律神経、内分泌、免疫などを介して双方向に影響し合う仕組みです。ストレスや情動が消化管機能に影響する一方、腸の状態も脳機能や気分に影響を与えることが知られています。
※7　セロトニン
神経伝達物質の一つで、脳内では気分、不安、睡眠、痛覚などに関与し、消化管では運動や分泌、知覚の調節に重要な役割を担います。脳と腸の双方で機能することから、脳腸相関を考えるうえでも重要な分子です。
※8　オキシトシン
視床下部で産生されるペプチド性の神経伝達物質・ホルモンです。分娩や授乳に関わることでよく知られていますが、近年ではストレス応答、情動、社会行動、自律神経調節などへの関与も注目されています。
※9　化学遺伝学の技術
特定の神経細胞に人工的な受容体を発現させ、その受容体を作動薬で選択的に活性化または抑制する技術です。特定の神経回路がどの生理機能や行動に関わるかを調べるために広く用いられています。

論文情報雑誌名：Communications Biology
論文タイトル：Involvement of the hypothalamus–raphe magnus–spinal defecation center axis in stress-induced defecation in rats
著者：Natsufu Yuki, Tomoya Sawamura, Ayuna Mori, Hiroshi Yamaguchi, Yuuki Horii, Takahiko Shiina, Yasutake Shimizu
DOI:10.1038/s42003-026-09779-5

協調運動の発達にはアミノ酸シグナルが重要！

岐阜大学 — Fri, 27 Mar 2026 15:00:00 +0900

2026年3月27日
岐阜薬科大学
岐阜大学
名古屋大学
協調運動の発達にはアミノ酸シグナルが重要！－「運動ニューロン疾患に対する新規治療法の確立」へ－

　岐阜薬科大学薬理学研究室の貞盛耕生大学院生／SPRINGスカラシップ研究学生，岐阜薬科大学薬理学研究室・岐阜大学大学院連合創薬医療情報研究科・岐阜大学高等研究院One Medicineトランスレーショナルリサーチセンター（COMIT）の檜井栄一教授，名古屋大学大学院医学系研究科神経内科学の勝野雅央教授らの研究グループは，金沢医科大学の石垣靖人教授らとの共同研究により，アミノ酸シグナルが“新生児期の協調運動の発達”に重要な役割を担っていることを発見しました。
　栄養素の一つであるアミノ酸は，タンパク質合成の材料としての受動的な働きだけではなく，シグナル伝達分子として能動的に働いています。これまでに，分岐鎖アミノ酸（BCAA）濃度の異常と，自閉症や認知機能障害などの様々な神経疾患の発症との関係性が報告されています。BCAAは必須アミノ酸であり，アミノ酸トランスポーター（※1）を介した神経細胞への適切な供給が中枢神経系の恒常性維持に必須です。しかしながら，どのようなトランスポーターがどのように関与しているのかに関しては，これまで明らかになっていませんでした。
　本研究では，神経細胞のアミノ酸トランスポーターL-type amino acid transporter 1（LAT1）（遺伝子名：Slc7a5）（※2）の不活化が，新生児期の脊髄運動ニューロン（※3）の変性と神経筋接合部（※4）の機能不全，およびそれらに伴う協調運動（※5）障害を引き起こすことを発見し，LAT1が運動ニューロンへのアミノ酸供給と協調運動能の形成に重要な役割を担っていることを明らかにしました。本研究成果は，神経細胞のアミノ酸トランスポーターを標的とした運動ニューロン疾患に対する新規治療・診断法の開発に貢献することが期待されます。
　本研究成果は，米国学術雑誌『Cell Death & Disease』に掲載されました（オンライン版公開日：日本時間2026年3月24日）。

本研究のポイント・BCAA濃度異常と様々な神経疾患発症との関係性が報告されています。
・神経細胞のLAT1の働きを抑えると，下位運動ニューロン病様の症状が誘発されることを発見しました。
・神経細胞のLAT1の働きを抑えると，脊髄運動ニューロンの変性と神経筋接合部の発達不全が引き起こされることを見出しました。
・下位運動ニューロン病モデルマウスの運動ニューロンでは，LAT1発現とアミノ酸シグナル活性の低下が観察されました。
・LAT1を介した運動ニューロンへの適切なアミノ酸供給は，運動ニューロンの生存および協調運動の発達に重要であることが明らかになりました。
・以上の成果により，神経細胞のLAT1が運動ニューロン疾患に対する新規治療・診断標的となる可能性が期待されます。

研究成果の概要　栄養素の一つであるアミノ酸は，タンパク質合成の材料としての受動的な働きだけではなく，シグナル伝達分子として能動的に働いています。アミノ酸シグナルの開始にはアミノ酸トランスポーターを介したアミノ酸の細胞内流入が欠かせません。LAT1は，ロイシンやイソロイシンなどのBCAAを細胞内へ輸送するアミノ酸トランスポーターです。
　研究グループはこれまでに，脳視床下部の神経細胞のLAT1が全身エネルギー代謝調節に重要な役割を果たしていること（Park et al., JCI insight 2023），神経細胞のLAT1がストレス刺激により誘導されることを見出してきました（Onishi et al., FEBS Open Bio 2019）。
　これまでに，BCAA濃度が異常値（高値・低値）を示すと，自閉症や認知機能障害，あるいは運動協調性異常などの様々な神経疾患が引き起こされることが報告されています。BCAAは必須アミノ酸であり，アミノ酸トランスポーターを介した神経細胞への適切な供給が中枢神経系の恒常性維持に必須です。しかしながら，どのようなトランスポーターが関与しているのか，そして，そのトランスポーターが中枢神経系の恒常性維持にどのように働いているかに関しては，これまで明らかになっていませんでした。
　研究グループはまず，神経細胞特異的にLAT1を欠損させたマウス（以下，LAT1不活化マウス）を作製しました。作製した遺伝子改変マウスを観察したところ，生後21日目までに全個体が死亡することがわかりました（図1A）。さらに，様々な行動解析試験を実施した結果，LAT1不活化マウスは，生後14日目にFoot clasping reflexを含む，下位運動ニューロン病様の症状を呈することがわかりました（図1B）。

図1　LAT1不活化マウスでは，新生児期致死と下位運動ニューロン病様症状を呈する。

　次に，「なぜ神経細胞の LAT1 の不活化により協調運動障害が誘発されるのか？」を明らかにするために，脳・脊髄と骨格筋の組織学的な解析を行いました。その結果， LAT1 不活化マウスでは，脳内には顕著な異常は観察されないものの，脊髄の運動ニューロンの減少と細胞死の亢進（図2A），および神経筋接合部の機能不全（図2B）が観察されました。

図2　LAT1不活化マウスでは，脊髄運動ニューロンの変性と神経筋接合部の機能不全が誘発される。

　脊髄性筋萎縮症（spinal muscular atrophy: SMA）は，脊髄内の重要な神経細胞である運動ニューロンの脱落によって，脳から筋肉への信号が伝わらなくなり，徐々に筋力の低下や萎縮が起こる下位運動ニューロン病の1つです。研究グループは最後に，バイオインフォマティクス解析（※6）を用いて，「アミノ酸シグナルと下位運動ニューロン病との関係性」を明らかにすることを試みました。その結果，SMAモデルマウスの運動ニューロンでは，LAT1の遺伝子発現量とアミノ酸シグナル活性の低下が認められました（図3A-3B）。
　本研究成果より，アミノ酸トランスポーターLAT1は新生児期の脊髄運動ニューロンの成熟・維持および協調運動能の形成に必要不可欠であることが明らかとなりました（図4）。

図3　 SMAモデルマウスの運動ニューロンでは，LAT1の遺伝子発現量とアミノ酸シグナル活性が低下している。

図4　本研究成果のまとめ：神経細胞のアミノ酸トランスポーターLAT1は，脊髄運動ニューロンへのアミノ酸供給と協調運動能の発達に必要不可欠である。

研究成果の意義・今後の展開　本研究では最初に，細胞特異的遺伝子改変マウスを用いた遺伝学的・組織学的解析により，アミノ酸トランスポーターLAT1が運動ニューロンへのアミノ酸供給と協調運動能の形成に重要な役割を担っていることを明らかにしました。さらに，下位運動ニューロン病モデルマウスのバイオインフォマティクス解析により，アミノ酸シグナルと運動協調障害との関係性を見出しました。
　以上の成果は，「アミノ酸シグナル＝協調運動能の形成に必須」という新たな知見を付与するとともに，本成果を展開することで，SMAだけでなく，様々な運動ニューロン疾患に対する新規治療・診断法を提供し，アンメット・メディカル・ニーズ（※7）の解消に貢献することが期待されます。さらに本成果は，「栄養素と協調運動」について新たなエビデンスを提供し，予防オプションとしての協調運動障害に対する栄養学的アプローチ（≒医食同源）に繋がることが期待されます。

用語解説 ※1　アミノ酸トランスポーター
細胞膜上に存在するタンパク質の一種。細胞内外のアミノ酸を輸送する働きを有する。

※2　L-type amino acid transporter 1 (LAT1)
LATと呼ばれるアミノ酸トランスポーターの一つ。LAT遺伝子の1番目。

※3　運動ニューロン
脳や脊髄から骨格筋へ運動指令を伝える神経細胞の一種。

※4　神経筋接合部
運動ニューロンと骨格筋をつなぐ領域。

※5　協調運動
歩行動作や食事などの日常生活に必要な一連の動作を行う運動機能。

※6　バイオインフォマティクス
生命科学と情報科学の融合分野。生命がもつ「情報」を基に，生命現象を解き明かそうとする学問。

※7　アンメット・メディカルニーズ
未だ有効な治療方法が確立されていない疾患に対する医療への要望。

掲載論文雑誌名：Cell Death & Disease

論文名：The amino acid transporter LAT1 coordinates proper motor function at the perinatal stage
（アミノ酸トランスポーターLAT1は，新生児期の協調運動能の形成に重要である）

著者名：Koki Sadamori, Minami Hiraiwa, Tetsuhiro Horie, Kazuya Tokumura, Kazuya Fukasawa, Kentaro Sahashi, Soji Hayashida, Takuya Kubo, Makoto Yoshimoto, Shohei Tsuji, Yasuhito Ishigaki, Masahisa Katsuno, Eiichi Hinoi.
貞盛耕生，平岩茉奈美，堀江哲寛，徳村和也, 深澤和也, 佐橋健太郎, 林田爽慈, 久保拓也, 吉本誠, 辻翔平, 石垣靖人, 勝野雅央, 檜井栄一

DOI：10.1038/s41419-026-08663-8

本研究は，日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究B（一般）（檜井栄一）やJST次世代研究者挑戦的研究プログラムJPMJSP2142（貞盛耕生）などの支援を受けて行ったものです。

メダカの排卵のタイミングは環境で変わる

岐阜大学 — Wed, 25 Mar 2026 15:00:00 +0900

2026年3月25日
大阪公立大学、岐阜大学

メダカの排卵のタイミングは環境で変わる～実験室と野外の比較で見えた繁殖リズム～

＜発表者＞
大阪公立大学大学院理学研究科近藤湧生特任助教、小林龍太郎大学院生（博士前期課程2年）、小林優也氏（博士奨励研究員）、安房田智司教授、岐阜大学教育学部古屋康則教授

＜概要＞
　本研究グループは、実験室環境と屋外に水槽を設置した野外に近い環境における、メダカの排卵のタイミングを比較しました。各環境において4日間で144匹のメスを調べた結果、野外に近い環境のメダカは、実験室より約3.5時間早く排卵していることが分かりました。
　本研究成果は、2026年3月4日に総合科学の国際学術誌「Royal Society Open Science」にオンライン掲載されました。

＜ポイント＞
実験室環境では、一般的なメダカの飼育条件である人工照明を14時間点灯・10時間消灯、水温を26℃に設定して、メダカを飼育した。野外に近い環境では、メダカの繁殖期初期の5月〜6月に屋外水槽を置いて自然の日照のもとで、実験室環境で用いたものと同じ系統のメダカを飼育した。
各環境における実験では、オスとメスのペアを水槽に入れ、1時間ごとにメスを取り出し、卵巣を顕微鏡で観察して排卵の有無を確認した。
各環境において4日間で144匹を調べたところ、メスの半数が排卵を完了する時刻は、野外に近い環境では日の出の約4.2時間前、実験室環境では照明点灯の約0.7時間前であった。つまり、野外に近い環境では、実験室より約3.5時間早く排卵していたことが判明した。

図1. 排卵後のメダカの卵

＜研究の背景＞

図2. 排卵により卵が膜（F）から離れると渦巻き状に密着していた糸（A）がほどける。

　
図3. 二つの飼育条件下（赤：実験室、青：野外に近い環境）における排卵していたメスの割合。野外条件では実験室条件と比較して排卵の開始がより早く、実験室条件では3.5時間の遅れが観察された。上部のバーは明期（白）と暗期（黒）を示す。〇の大きさは匹数を表す。

　マウスやメダカなどのモデル生物は、実験動物として研究によく使われています。実験室での研究結果の信頼性を高めるためには、その生物の自然環境における行動や生理機能の理解が重要です。実験室での適切な飼育条件の設定、生態に即した実験計画の立案、そして結果の正確な解釈につながるためです。
　メダカは日本人にとって身近な魚です。小型で飼育しやすく毎日のように産卵するため、遺伝学や発生学、行動学、医学など幅広い分野で実験動物として活用されています。これまでメダカ研究の多くは、明るさや温度を調整でき、観察しやすいという利点から実験室で行われてきました。一方、自然の中でメダカがどのように生活しているのかについては、ほとんど調べられていませんでした。

　メダカの産卵開始時刻は、お腹に卵をつけたメスが観察された時刻や卵の成長段階から推測され、日の出の前後約1時間と考えられてきました。しかし、本研究グループによるこれまでの研究から、野外ではメダカが深夜から産卵行動を開始していることや、実験室と野外環境では求愛や産卵行動の開始時刻に3〜4時間のずれがあることが明らかになってきました（p.3＜過去のプレスリリース＞を参照）。過去の研究では、行動の観察によるものでしたが、産卵行動の前には排卵（卵巣の中で成熟した卵が体外に出せる状態になる）というメスの生理的な変化が起こります。しかし、この排卵のタイミングも野外と実験室で変化するのかどうかは、分かっていませんでした。

＜研究の内容＞
　本研究では、実験室環境と屋外に水槽を設置した野外に近い環境の二つの条件で、同じ系統のヒメダカを飼育し、排卵のタイミングを比較しました。実験室環境では、人工照明を14時間点灯・10時間消灯、水温を26℃に設定し、実験室でのメダカの一般的な飼育条件にしました。野外に近い環境では、メダカの繁殖期の初期にあたる5月〜6月に屋外に水槽を設置して、自然日照で飼育し、水温は気温に合わせて変動させました（平均22℃、15℃〜28℃）。
　産卵が安定して起こるまで各環境で１ヶ月飼育した後、排卵のタイミングを調べました。実験当日にオスとメスのペアを小型水槽に入れ、1時間ごとにメスを取り出し、卵巣を顕微鏡で観察して排卵の有無を調べました。排卵前の卵は膜に包まれていますが、排卵後は膜から外れ、付着糸がほどけて広がります（図2）。各環境で1時間ごとに3匹ずつ、12時間×4日間で144匹のメスを調べました。その結果、メスの半数が排卵を完了する時間は、野外に近い環境では日の出の約4.2時間前、実験室環境では照明点灯の約0.7時間前でした（図3）。つまり、野外に近い環境のメダカは、実験室より約3.5時間早く排卵していたことになります。
　本研究では、両環境で同じ系統のメダカを使用したため、排卵のタイミングのずれの原因は飼育環境の違いによるものと考えられます。実験室の人工照明が突然点灯・消灯するのに対し、自然環境では夜明けや夕暮れの明るさが緩やかに変化すること、水温が自然環境では日々変動することなどが、これらのタイミングのずれの原因と考えられます。

＜期待される効果・今後の展開＞
　本研究により、実験室と野外に近い環境におけるメダカの排卵タイミングの違いを示すことができました。実験動物を用いた研究成果を、実験室の結果のみを基に一般化することの課題を具体化した点に意義があります。また、モデル生物における自然環境での基礎的な生態情報を把握することの重要性を改めて示しました。
　今後は、実験室と野外環境で行動や排卵のタイミングにずれを生じさせる要因を特定し、それらがどのように排卵タイミングを制御しているかを明らかにしていく必要があります。また、なぜメダカが野外環境では夜間に排卵をするのかという生態学的意義や、環境によって柔軟に排卵のタイミングが変化する仕組みについても調べていきたいと考えています。

＜資金情報＞
本研究は、日本学術振興会科学研究費助成事業（課題番号：JP25K18549、JP24K09051）、公益財団法人東京動物園協会野生生物保全基金、公益財団法人クリタ水・環境科学振興財団（24H083）、公益財団法人河川財団河川基金（E250161）の支援を受けて実施しました。

＜掲載誌情報＞
【発表雑誌】 Royal Society Open Science
【論文名】 Temporal shifts in ovulation between laboratory and semi-natural environments in the model fish medaka
【著者】 Yuki Kondo, Ryotaro Kobayashi, Yuya Kobayashi, Yasunori Koya, Satoshi Awata
【掲載URL】 https://doi.org/10.1098/rsos.251946

＜過去のプレスリリース＞
「そっと覗いて観ていたら新事実が判明！野生のメダカは夜明けではなく深夜に産卵を開始する」https://www.omu.ac.jp/info/research_news/entry-16261.html
「24時間観察で判明！屋外でのメダカの繁殖行動は夜中に始まる」
https://www.omu.ac.jp/info/research_news/entry-18022.html
「実験室と野外環境におけるメダカの繁殖行動開始に、数時間のズレがあると判明」
https://www.omu.ac.jp/info/research_news/entry-18906.html

量子超核偏極（DNP）MRIを用いた心不全の早期診断法

岐阜大学 — Mon, 16 Mar 2026 14:56:21 +0900

2026年3月16日
岐阜大学

量子超核偏極（DNP）MRIを用いた心不全の早期診断法心不全の早期治療介入として期待

【本研究のポイント】
・超偏極化MRIを活用し、心不全の早期の徴候を可視化する新規手法を開発
・心ミトコンドリアの機能低下や心筋細胞の変性が出現する前に、心不全の原因となる活性酸素を検出
・心不全の早期治療介入や新規治療薬の開発の一助として期待

　東海国立大学機構岐阜大学大学院医学系研究科放射線医学分野の松尾政之教授、Abdelazim Elhelaly講師、同大医学研究科腫瘍病理学分野の原明教授、富田弘之准教授（COMIT、創発研究者）、市橋昂樹大学院生、同大医学研究科薬理病態学分野の兵藤文紀教授（COMIT、創発研究者）らの研究グループは、量子超核偏極MRI（in vivo DNP-MRI※1）を用い、ドキソルビシン※2投与心不全モデルマウスにおいて、心不全の原因の一つとされる活性酸素（ROS）※3に伴うレドックス状態の変化を、心機能低下や組織変化が現れる前の“超早期”の検出に成功しました。本成果は、心不全の早期発見や早期治療介入の支援に加え、ＲＯＳやミトコンドリアを標的とする新規治療法の開発への応用が期待されます。
　心臓の状態を評価する検査としては、心エコーや冠動脈CTなどの画像検査、あるいは心筋細胞を顕微鏡で観察する心筋生検などがあります。しかし、これらは主に心機能や形態の変化を捉える方法であり、病態の初期段階では異常を検出しにくいという課題があります。高齢化に伴い心不全患者の増加が指摘される中、より早期に病態変化を捉える診断法の開発が求められています。
　本研究では、活性酸素と反応する造影プローブを用いたin vivo DNP-MRIにより、心筋細胞の機能低下や形態変化が現れる前の段階で、心臓内のレドックス状態の変化を検出できるかを検討しました。その結果、ドキソルビシン投与30分後という極めて早い段階で、心ミトコンドリア※4由来の活性酸素の発生を示唆する信号変化を捉えました。一方で同時点では、ミトコンドリア機能低下や心筋細胞の明らかな形態変化は認められませんでした。これらの結果から、in vivo DNP-MRIは心機能低下や組織学的変化に先立って心臓内の活性酸素増加を可視化できる可能性が示され、心不全の“超早期徴候”を捉える新しいイメージングバイオマーカー※5としての応用が期待されます。
　本研究は主に、日本学術振興会科学研究費補助金「超偏極MRIを用いた薬剤の心毒性評価方法の開発」（25K19414、19H03358）、国立研究開発法人科学技術振興機構（JST）の創発的研究支援事業（JPMJFR2168、JPMJFR220W）、文部科学省の光・量子飛躍フラッグシッププログラム（Q-LEAP）（JPMXS0120330644）、の支援を受けて行った研究です。

【研究背景】
　心不全は、心臓が全身の臓器に十分な血液を送り出せなくなる病気であり、高齢化に伴って世界的に患者数が増加しています。現在、心エコーやCT、心筋生検などが心臓の評価に用いられていますが、これらの多くは心臓の形態や動きの変化を捉える方法であり、症状が現れる前の早期段階で異常を検出することは必ずしも容易ではありません。心不全を早期に発見することは、患者の予後改善だけでなく医療費の抑制の観点からも重要です。近年、心不全の発症初期には、心筋細胞内のミトコンドリア機能の異常や活性酸素（Reactive Oxygen Species: ROS）の増加が関与することが明らかになってきています。本研究では、このような分子レベルの変化に着目し、in vivo DNP-MRIという磁気共鳴イメージング技術を用いて、生体内の心筋細胞で発生する活性酸素を非侵襲的に可視化することを試みました。もし、心機能の低下や組織の形態変化が現れるより前の段階で心筋内の活性酸素を検出できれば、心不全の超早期診断につながる新しい画像診断法の開発が期待されます。
【研究成果】
　本研究では、抗がん剤ドキソルビシンによって心不全を誘導したマウスモデルを用い、in vivo DNP-MRIによって心臓内の活性酸素によるレドックス状態の変化を非侵襲的に可視化できるかを検証しました。その結果、ドキソルビシン投与後わずか30分という極めて早い段階で、心筋細胞のミトコンドリアから活性酸素が発生していることを確認しました。この変化は、ミトコンドリア機能の低下や、顕微鏡で確認できる心筋組織の形態変化が現れるよりも早く観察されました。
　実際に、光学顕微鏡※6による観察では投与30分後の時点で明らかな組織学的変化は認められませんでした。一方で、電子顕微鏡※7ではミトコンドリアの軽度な形態変化が確認され、細胞内のより微細なレベルではすでに変化が始まっていることが示唆されました。
　これらの結果から、in vivo DNP-MRIを用いることで、心機能の低下や組織学的な変化が現れるよりも前に、心筋内の活性酸素の増加を可視化できる可能性が示されました。活性酸素の増加やミトコンドリア機能異常は心不全の初期段階に深く関与することが知られており、本研究成果は心不全の超早期診断を可能にする新しい画像診断技術の開発につながることが期待されます。

【今後の展開】
　本研究では、in vivo DNP-MRIにより、心筋内の活性酸素の増加（レドックス変動として）を非侵襲的に可視化でき、心不全の超早期の徴候を捉えるイメージングバイオマーカーとする方法を示すことができました。本研究の成果は、従来の生体外での実験とは対照的に生体内で活性酸素を可視化したことから、活性酸素やミトコンドリアを標的とした新規治療法の開発にも貢献すると考えられます。

【用語解説】
※１　In vivo DNP-MRI（生体内動的核偏極-磁気共鳴画像化法）
活性酸素と反応する造影剤によって、主に体内の水分子の水素原子（１H）由来の増幅した核スピン情報を元に、体内の臓器の解剖学的情報を可視化する量子超核偏極MRI技術。
※2　ドキソルビシン
　　　抗がん剤の一種で、副作用として心臓の働きが低下することが知られている。マウスを用いた研究では、心不全のモデルを作るために用いられる。
※3　活性酸素
　　　反応性の高い酸素原子を持つ分子の総称。過剰に産生されると細胞を傷つけ、心不全などの疾患に関与すると考えられている。　　
※4 ミトコンドリア
細胞内に存在し、活性酸素の産生に関与する。機能異常は心不全などの疾患と関連すると考えられている。
※5　イメージングバイオマーカー
　　　病気の情報を画像化し治療効果や治療戦略の指標とすること。
※6　光学顕微鏡
　　一般的な顕微鏡。細胞の形態を評価するために広く用いられている。
※7　電子顕微鏡
　　電子線を用いた顕微鏡。光学顕微鏡では確認できない微細な構造を観察することができる。
※8　レドックスマップ
　　　In vivo DNP-MRIの画像を元に作られる。活性酸素の存在や位置情報を画像に落とし込んだもの。

【論文情報】
雑誌名：Redox biology
論文タイトル：In Vivo Dynamic Nuclear Polarization Magnetic Resonance Imaging Reveals Cardiac Mitochondrial Redox Imbalance as an Early Indicator of Heart Failure
著者：Koki Ichihash, Fuminori Hyodo, Abdelazim Elsayed Elhelaly, Hiroyuki Tomita, Shoya Shiromizu, Keita Fujimoto, Hirohiko Imai, Yoshifumi Noda, Hiroki Kato, Akira Hara, and Masayuki Matsuo　　　　　　　
DOI: 10.1016/j.redox.2026.104120

加齢による肝機能低下の新たな仕組みを解明

岐阜大学 — Mon, 16 Mar 2026 14:00:00 +0900

2026年3月16日
岐阜大学
加齢による肝機能低下の新たな仕組みを解明 ― NMNが肝臓の修復細胞の老化を抑えることを発見 ―

本研究のポイント・加齢や酸化ストレスによって生じる有害なアルデヒド（4-ヒドロキシノネナール：HNE）※1が、肝臓の修復を担う肝星細胞※2の細胞老化と脂質蓄積を誘導し、肝臓の再生能力を低下させることを明らかにしました。
・次世代のエイジングケア成分として注目されるβ-ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）※3が、長寿遺伝子サーチュイン1（SIRT1）※4の活性を回復させることで、HNEによる細胞老化を強力に抑制することを見いだしました。
・NMNは、SIRT1を介して脂質代謝酵素の発現を維持し、肝星細胞内への過剰な脂質蓄積を防ぐという、新たな作用メカニズムを解明しました。

研究概要　岐阜大学大学院連合創薬医療情報研究科の遠藤智史准教授らの研究グループは、岐阜薬科大学の五十里彰教授・吉野雄太講師・坂智文大学院生（日本学術振興会特別研究員DC1）、名古屋市立大学の中川秀彦教授・川口充康准教授、アピ株式会社との共同研究で、肝臓の修復に不可欠な「肝星細胞」の機能維持におけるNMNの有効性を明らかにしました。
　肝星細胞が老化すると、正常な修復機能が失われるだけでなく、炎症因子の放出や過剰な脂質蓄積を引き起こし、肝線維化や肝がんへと進行するリスクが高まります。本成果は、加齢に伴う肝機能低下や肝線維化に対する、NMNを用いた新たな予防法の開発に貢献することが期待されます。
　本研究成果は、現地時間2026年3月6日に、毒性学・生化学分野の国際誌『Chemico-Biological interactions』のオンライン版で発表されました。

研究背景　近年、細胞が分裂を停止し機能を失う「細胞老化」は、加齢に伴う様々な疾患の主要な要因として注目されています。特に肝臓において、再生や修復を担う肝星細胞が老化すると、正常な修復機能が失われるだけでなく、炎症因子の放出や過剰な脂質蓄積を引き起こし、肝線維化や肝がんへと進行するリスクが高まります。
　一方で、加齢に伴い体内では有害なアルデヒド（HNE等）が蓄積し、細胞内のエネルギー代謝に不可欠なNAD+濃度や長寿遺伝子SIRT1の活性が低下することが知られています。本研究では、これらが肝星細胞の老化に与える影響を解明し、次世代のエイジングケア成分として期待されるNMNによる保護効果を検証しました。

研究成果 1. 過酸化脂質由来アルデヒドによる肝星細胞の老化と機能変質を解明
　本研究では、脂質過酸化由来の有害なアルデヒドであるHNEおよびその酸化体4-オキソノネナールが、ヒト肝星細胞株LX-2において細胞老化を誘導することを明らかにしました。これらのアルデヒドに曝露された細胞では、細胞老化指標であるSA-βGal活性の上昇に加え、細胞周期停止因子（p21、p16）や細胞老化関連分泌表現型（SASP）因子の発現増加が確認されました。また、核膜を構成するラミンB1の消失やDNA損傷マーカーの増加も観察され、酸化ストレスが肝星細胞の正常な機能を失わせ、炎症や線維化を促進する「老化状態」へと変質させることが明らかになりました。

図1. HNE誘導性細胞老化に対するNMNの抑制効果
(A) SA-βgal活性. (B) SASP因子のmRNA発現. (C) 細胞老化関連因子のタンパク質発現. (D) 増殖マーカーとDNA損傷マーカーの発現

2. NMNがSIRT1を介して細胞老化と脂質代謝異常を抑制
　次に、NAD+前駆体であるNMNの保護効果を検証しました。NMNの事前投与によって、HNEによる細胞老化を有意に抑制し、低下した細胞内NAD+レベルと長寿遺伝子SIRT1のタンパク質発現および酵素活性を回復させました。特筆すべきは、NMNがミトコンドリアの膜電位を維持し、ROS産生を抑えることで細胞を保護した点です。さらに、HNEはSIRT1の不活性化を介して脂肪酸代謝酵素の発現を低下させ、細胞内に過剰な脂質蓄積を招きますが、NMNはこの代謝経路を正常化することで脂質蓄積を劇的に改善しました。以上の結果から、NMNはSIRT1を介した多角的なメカニズムにより、肝星細胞の抗老化と機能維持に寄与することが示唆されました。

図2. HNE誘導性SIRT1活性低下に対するNMNの抑制効果
(A, B) SIRT1タンパク質発現. (C) SIRT1 mRNA発現. (D) SIRT1活性. *KST-F-DA：SIRT1活性評価プローブ

今後の展開　本研究で確立したHNEによる肝星細胞老化モデルは、老化関連疾患の予防法開発における重要な評価系となります。今後は、NMNが実際の生体内においても同様の肝保護効果や線維化抑制を示すか、動物モデルを用いた解析を進める必要があります。将来的には、NMNを用いた新たなアプローチが、加齢に伴う肝機能低下や慢性肝疾患に対する革新的な予防戦略の確立に貢献することが期待されます。

研究者コメント　今回明らかにしたNMNの抗老化機能は細胞レベルでの実証段階にあり、ヒトの身体における有効性を確証するためには、今後さらなる研究の積み重ねが必要です。しかし、超高齢社会を迎えた現代において、平均寿命と健康寿命のギャップを埋めることは極めて重要な社会的ミッションです。私たちは、こうした基礎研究の知見を一つひとつ丁寧に積み上げ、健やかな未来社会の実現に貢献していきたいと考えています。

用語解説 ※1　4-ヒドロキシノネナール（HNE）：脂質が酸化される過程で生成される有害なアルデヒドで、細胞毒性や老化を誘導します。

※2　肝星細胞：肝臓に存在する細胞で、通常はビタミンAを貯蔵していますが、肝損傷時には活性化して肝再生や修復に関与します。

※3　β-ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）：体内でエネルギー代謝に不可欠な補酵素NAD+へと変換されます。長寿遺伝子SIRT1を活性化する働きがあり、抗老化（エイジングケア）の鍵を握る成分として注目されています。

※4　サーチュイン1（SIRT1）：長寿遺伝子（サーチュイン）の一種で、細胞の代謝調節やDNA修復、老化抑制に重要な役割を果たす酵素です。

論文情報雑誌名：Chemico-Biological Interactions
論文タイトル：β-Nicotinamide Mononucleotide Prevents Senescence and Lipid Accumulation in Hepatic Stellate Cells by Restoring SIRT1 Function
著者：Tomofumi Saka, Riri Hayashi, Yuta Yoshino, Taichi Mitsui, Hiroe Maruyama, Hiroyuki Kono, Mitsuyasu Kawaguchi, Hidehiko Nakagawa, Akira Ikari, and Satoshi Endo
DOI: 10.1016/j.cbi.2026.112012

糖鎖合成酵素 B4GALNT3 のレクチンドメインを発見

岐阜大学 — Tue, 03 Mar 2026 10:00:00 +0900

2026年3月2日
岐阜大学
糖鎖合成酵素B4GALNT3のレクチンドメインを発見〜LDN糖鎖合成の新しい調節の仕組み〜

本研究のポイント・B4GALNT3は、タンパク質に付いた糖鎖の末端にLDNと呼ばれる構造を作る酵素で、血中のタンパク質濃度の調節や骨の形成に関わっています。
・B4GALNT3は、糖鎖を作る領域の他に、特定の糖鎖と結合する領域（レクチン）を持つことがわかりました。
・レクチン機能のないB4GALNT3は、タンパク質の上の糖鎖に作用できなくなることから、B4GALNT3の働きはレクチンにより調節されていることがわかりました。

研究概要　岐阜大学糖鎖生命コア研究所の木塚康彦教授、所裕子研究支援員らの研究グループは、産業技術総合研究所、ミシシッピ大学、千葉大学との共同研究で、骨の形成やホルモンの血中濃度調節などに関わる糖鎖を作る酵素B4GALNT3の新たな反応調節の仕組みを解明しました。
　タンパク質に付く糖鎖には膨大な種類が存在し、これら糖鎖は様々な生命現象や疾患において重要な役割を担っています。これら糖鎖は、細胞の中で様々な糖転移酵素（糖鎖合成酵素）の働きによって作られます。これまで、約180種類のヒトの糖転移酵素はほとんど全てが同定されましたが、これら酵素の働きが細胞内で調節される仕組みや、個々のタンパク質に付く糖鎖の形がどのように決まるのかは、まだあまりわかっていません。
　本研究では、ホルモンなどの血中安定性の調節に関わる糖鎖LDNを作る酵素、B4GALNT3に着目し、この酵素が、他の糖転移酵素にはあまり見られない、糖鎖と結合する領域（レクチン）を持つことを発見しました。さらに、このレクチンは、硫酸化された糖鎖と結合することや、B4GALNT3がタンパク質にLDN糖鎖を作るのに不可欠であることを明らかにしました。これらのことから、B4GALNT3は周囲の糖鎖を認識することで活性を調節する酵素であることがわかりました。本研究成果は、タンパク質の上に複雑な糖鎖が作られる仕組みの解明に重要な知見を与えるとともに、骨の形成やホルモン濃度調節の仕組みの理解にも役立つことが期待されます。
　本研究成果は、現地時間2026年2月26日にThe Journal of Biological Chemistry誌のオンライン版で発表されました。
　なお、本研究は、文部科学省の大規模学術フロンティア促進事業「ヒューマングライコームプロジェクト」による支援を受けています。

本研究の概要図
糖鎖を合成する酵素の一つB4GALNT3は、特定の糖鎖と結合するレクチン領域を持つことがわかった。このレクチンは、B4GALNT3がタンパク質の上の糖鎖を合成するのに必要であり、硫酸化された糖鎖と結合する。レクチンが硫酸化糖鎖と結合すると、B4GALNT3の働きが抑えられる。

研究背景　糖鎖 1）とは、グルコースなどの糖（動物では約10種類の糖が存在）が枝分かれしながら鎖状につながったもので、多くはタンパク質や脂質などに結合した状態で存在しています。動物では、体内の半数程度のタンパク質に糖鎖が付いていると考えられており、糖鎖を持つタンパク質は糖タンパク質と呼ばれています。タンパク質に付いている糖鎖には様々な形のものがあり、タンパク質ごとに糖鎖の形が異なること、また同じタンパク質でも、健康なときと病気のときとで糖鎖の形が変化することなどが知られています。特に、疾患特異的な糖鎖の変化は、実際に医療の現場でがんの診断などに使われており、糖鎖の変化をもたらす仕組みの解明は、医療応用を考える上でも重要です。
　タンパク質に付く糖鎖は、細胞の中で糖転移酵素 2）（糖鎖合成酵素）と呼ばれる酵素の働きによって作られます。ヒトの体内には、約180種類の糖転移酵素が存在し、それらの働きが厳密に制御されることで、膨大な種類の糖鎖が作られます。しかし、個々の酵素の働きを制御する仕組みはまだ十分にはわかっておらず、生物がどのように膨大な種類の糖鎖の量を調節しているかについては不明な点が多く残されています。一方、木塚教授らのグループを始めとする研究により、糖転移酵素の一部は、糖鎖を作る触媒領域 3）の他に、様々な機能を持った領域（ドメイン 4））を持ち、これらのドメインがタンパク質上の糖鎖を合成するために極めて重要であることがわかってきました。

（参考）
・がんの悪性化に関わる糖鎖合成酵素 GnT-V は糖鎖をつけるタンパク質を選ぶ～GnT-V の中のN ドメインが鍵～(2022年1月31日)
・糖鎖の生合成を糖鎖自身が制御する仕組みを発見(2024年9月30日)

　糖転移酵素のうち、 B4GALNT3 5）は、タンパク質に付いた糖鎖を伸ばす働きがあり、 LDN (LacdiNAc) 6）と呼ばれる構造の糖鎖を作ります（図1）。ホルモンなどの血液中の糖タンパク質の中には LDN 糖鎖を持つものがあり、この糖鎖によって血液中の濃度が調節されています。 B4GALNT3 を欠損したマウスでは、骨の形成を阻害する糖タンパク質の血液中濃度が著しく増大し、骨の形成に異常が出ることがわかっています。このことから、 LDN はタンパク質の安定性の調節などに重要な働きを持ちます。

図1　　B4GALNT3が作る糖鎖構造

　このB4GALNT3は、木塚教授らの先行研究で、他の糖転移酵素にはないPA14 7）というドメインを持っていることが明らかにされています（参考：糖鎖伸長のブレーキ役を発見～糖鎖伸長の制御による血中タンパク質の寿命の調節～（2024 年6月5日））（図2左）。しかし、このPA14ドメインがどのような役割を持っているのかはよくわかっていませんでした。そこで本研究では、このPA14ドメインの役割の解明に取り組みました。

研究成果　本研究ではまず、B4GALNT3のPA14ドメインの役割を明らかにするために、類似したドメインを持つCea1 8）と呼ばれる酵母のタンパク質の立体構造と比較しました（図2右）。酵母のCea1もPA14ドメインを持っており、それは糖鎖と結合するレクチン 9）ドメインであることがすでにわかっています。ヒトのB4GALNT3のPA14ドメインは、Cea1のPA14ドメインの糖鎖結合部と類似した立体構造を持っていたことから、B4GALNT3のPA14も、糖鎖と結合するレクチンドメインである可能性が高いことがわかりました。また、Cea1との構造比較などから、B4GALNT3のレクチン機能に極めて重要と考えられるアミノ酸が予測され、特にN252が糖鎖との結合に不可欠である可能性が高いことがわかりました。

図２　B4GALNT3の立体構造とPA14ドメインの機能の予測
左：ヒトのB4GALNT3の全体構造。糖鎖を作る領域である触媒ドメインの他に、PA14ドメインを持つ。
右：B4GALNT3のPA14ドメインの構造と、類似した構造を持つ酵母のCea1タンパク質のPA14ドメインとの構造の比較。Cea1のPA14ドメインは、糖鎖と結合するレクチンであることがすでにわかっている。この構造比較などから、B4GALNT3のPA14ドメインもレクチンであると予測され、糖鎖結合に重要と考えられるいくつかのアミノ酸が推定された。

　次に、実際にB4GALNT3のPA14ドメインがレクチンであるかどうかを調べるため、PA14ドメインだけを精製し、糖鎖アレイ 10）と呼ばれる多種類の糖鎖を固定したものを用いて、98種類の糖鎖との結合を調べました。その結果、数種類の糖鎖との結合が確認され、特に、硫酸を持つ糖鎖と結合することがわかりました（図3）。このことから、B4GALNT3の持つPA14 ドメインは、硫酸化糖鎖などの特定の構造の糖鎖と結合するレクチンドメインであることがわかりました。

図3　B4GALNT3のPA14ドメインと糖鎖との結合の解析
B4GALNT3のPA14ドメインのみを大腸菌に作らせて精製し、98種類の主要な糖鎖を貼り付けた糖鎖アレイを用いて糖鎖との結合の有無と強さを解析した。その結果、数種類の糖鎖との結合が確認された。SO3は硫酸を表す。チログロブリンは、硫酸化された糖鎖を持つことがすでにわかっている。シアル酸 11)とは、糖鎖の末端に存在する酸性の糖のこと。

　続いて、B4GALNT3のレクチンドメインの役割について調べました。そのために、レクチン機能に不可欠なアミノ酸N252をアラニンに変えたB4GALNT3であるN252Aを精製しました。B4GALNT3が糖鎖を伸ばす活性を測定するため、通常のB4GALNT3とN252Aを、糖タンパク質の一つであるHaptoglobin 12) と反応させました。Haptoglobinの糖鎖の上に合成されたLDNは、WFA 13) と呼ばれるタンパク質を用いて検出しました (図4左上) 。その結果、通常のB4GALNT3では、反応時間に応じてHaptoglobinの糖鎖にLDNが合成されましたが、N252Aではほとんど合成されませんでした（図4左下）。一方で、タンパク質に付いていない遊離の糖鎖に対しては、N252Aは作用できたことから（図4右）、レクチンドメインは、B4GALNT3がタンパク質の上の糖鎖を合成するために不可欠であることがわかりました。

図4　B4GALNT3のPA14ドメインの機能
左：タンパク質上の糖鎖に対するB4GALNT3の活性の測定。糖タンパク質の一つであるHaptoglobinを、精製したB4GALNT3もしくはN252Aと反応させ、合成されたLDN糖鎖をWFAと呼ばれるタンパク質で検出した。下の図は、Haptoglobinのタンパク質を検出しており、同量のHaptoglobinが反応液中に存在していることを示す。
右：N252Aの活性変化の要約。レクチンドメインが機能しないと考えられるN252Aでは、遊離の糖鎖に対しては活性を持つが、糖タンパク質には作用できない。

　最後に、B4GALNT3のレクチンドメインに結合する短い硫酸化糖鎖の一つである L4 14) 、および硫酸化されていない糖鎖であるLacNAc 15)を酵素反応液に添加し、B4GALNT3の糖鎖を伸ばす活性への影響を調べました。その結果、L4の添加により、B4GALNT3が糖タンパク質の上に糖鎖を伸ばす働きが著しく弱くなることがわかりました（図5）。一方硫酸化されていない糖鎖であるLacNAcの添加ではこのような効果はありませんでした。このことから、レクチンドメインに結合する硫酸化糖鎖を加えると、B4GALNT3の糖タンパク質に対する酵素活性が抑えられることがわかりました。

図5　硫酸化糖鎖によるB4GALNT3活性の阻害
B4GALNT3とHaptoglobinの反応液に、硫酸化された短い糖鎖であるL4、もしくは硫酸化されていない糖鎖であるLacNAcを添加した。B4GALNT3により形成されたHaptoglobinの上のLDNは、WFAタンパク質により検出した。

今後の展開　本研究により、B4GALNT3がレクチンドメインを持ち、そのレクチンドメインはB4GALNT3がタンパク質上の糖鎖を伸ばすのに不可欠であることがわかりました。また、このレクチンドメインは硫酸化糖鎖と結合し、それによりB4GALNT3のタンパク質上の糖鎖を伸ばす作用が阻害されることがわかりました。これらの結果は、細胞内での糖鎖の硫酸化の度合いによってB4GALNT3の活性や合成されるLDNの量が調節される可能性を示しており、今後、血中のホルモン量や骨形成の調節の仕組みの解明に貢献すると期待されます。

用語解説 1）糖鎖：グルコース (ブドウ糖) などの糖が鎖状につながった物質。遊離の状態で存在するものもあれば、タンパク質や脂質に結合した状態のものもある。デンプン、グリコーゲンなどの多糖では、数多くの糖がつながり、糖鎖だけで遊離の状態で存在する。一方タンパク質に結合したものは、数個から20個程度の糖がつながったものが多い。
2）糖転移酵素：糖鎖を合成する酵素のことで、ヒトでは180種類程度存在することが知られている。主に、細胞の中のゴルジ体と呼ばれる小器官に存在している。
3）触媒領域：触媒とは、化学反応の速度を高める物質のこと。酵素は生体内の様々な反応を触媒するタンパク質である。触媒領域とは、酵素が持つ複数の領域の中で、触媒反応を行う部分のこと。
4）ドメイン：タンパク質の構造の一部のうち、他の部分とは独立して折り畳まれた領域のこと。一般にタンパク質は複数のドメインからなる。　　
5）B4GALNT3：糖鎖を合成する酵素（糖転移酵素）の一つで、細胞の中に存在し、LDN 6)という糖鎖構造を作る。
6）LDN (LacdiNAc)：糖鎖の中の部分的な構造の一つ。GalNAcと呼ばれる糖が、β1-4結合でGlcNAcと呼ばれる糖に結合した二つの糖から成る構造。
7）PA14：B4GALNT3など一部のタンパク質に存在するドメイン。
8）Cea1：酵母が持つタンパク質の一つで、PA14ドメインを持つ。
9）レクチン：様々な糖鎖や糖と選択的に結合するタンパク質の総称。糖鎖と結合するタンパク質であっても、抗体はレクチンに含まれない。一部の糖転移酵素は、触媒領域の他にレクチンドメインを持つ。
10）糖鎖アレイ：基板上に多種類の糖鎖が固定されたもの。アレイとは、類似の物が規則的に整列したものを意味し、糖鎖だけでなく、DNAや抗体のアレイも研究に用いられる。
11）シアル酸：炭素 9 個からなる糖で、糖鎖の末端に存在する。細胞と細胞の相互作用などに関わっている。構造中に、カルボン酸（酸性部分）を持つ。
12）Haptoglobin：主に肝臓で合成され、血液中に存在する糖タンパク質。ここではB4GALNT3が作用する糖タンパク質の一つとして用いられている。
13）WFA：植物のフジ由来のレクチンで、末端にGalNAcを持つ糖鎖と結合する。ここでは、LDNを検出するために用いられている。
14）L4：糖鎖の中の部分的な構造の一つ。6位の炭素が硫酸化されたガラクトース（Gal）が、β1-4結合で同じく6位が硫酸化されたGlcNAcに結合した二糖構造。
15）LacNAc：糖鎖の中の部分的な構造の一つ。ガラクトース（Gal）がβ1-4結合でGlcNAcに結合した二糖構造。L4から硫酸を除いた構造のこと。

論文情報雑誌名：The Journal of Biological Chemistry
論文タイトル：PA14 domain of glycosyltransferase B4GALNT3 is a lectin that binds to sulfated glycan ligands
著者：Yuko Tokoro, Takahiro Yamasaki, Hiroaki Tateno, Yuji O. Kamatari, Bakhtyar Sepehri, Tomohiro Sensui, Hiroto Kawashima, Robert J. Doerksen, Yasuhiko Kizuka * (*責任著者)
DOI：10.1016/j.jbc.2026.111328

量子センシング技術を活用した生体内における複数のアミノペプチダーゼ活性の同時検出

岐阜大学 — Fri, 27 Feb 2026 09:00:00 +0900

2026年2月26日
東京大学
量子科学技術研究開発機構
岐阜大学

量子センシング技術を活用した生体内における複数のアミノペプチダーゼ活性の同時検出 ――腫瘍の高精度分類と抗がん剤の早期治療効果判定への応用性を実証――

発表のポイント
分子設計により化学シフトを自在に制御する新戦略を確立し、生体内で複数の酵素活性を同時に可視化できる超核偏極MRI分子プローブ群の開発に成功しました。
開発した分子プローブを用いて、抗がん剤スニチニブ治療に伴う酵素活性の変化を腫瘍サイズの変化に先立って検出し、治療効果の早期判定が可能であることを実証しました。
本手法は、腫瘍の高精度分類や治療モニタリングに加え、さまざまな疾患における画像診断への応用が期待されます。

本発表の概要
（Adapted from the Journal of the American Chemical Society 2026, DOI: 10.1021/jacs.5c16910）

概要
東京大学大学院工学系研究科の谷田部浩行助教、齋藤雄太朗助教、山東信介教授、量子科学技術研究開発機構（QST）の齋藤圭太主任技術員、小池歩研究員、高草木洋一グループリーダー、岐阜大学のAbdelazim Elsayed Elhelaly特任講師、兵藤文紀教授、松尾政之教授、大阪大学量子情報・量子生命研究センターの水上渉教授、東京大学先端科学技術研究センターの菅谷麻希博士研究員、大澤毅准教授、米国国立衛生研究所の山本和俊上級研究員、Murali Cherukuri Krishna主任研究員らの研究グループは、生体内で同時に複数の酵素活性を計測可能な超核偏極MRI分子プローブ群（注1、2）を合理設計し、生体内のアミノペプチダーゼ活性の同時検出に世界で初めて成功しました。
レニン–アンジオテンシン系の代謝反応を触媒するアミノペプチダーゼは、血管新生や腫瘍成長に深く関与する酵素群であり、それらの生体内における活性バランスを直接評価する方法の開発は、疾患診断や治療効果判定において重要な課題でした。超核偏極は、核磁気共鳴法（NMR/MRI）（注3）の検出感度を飛躍的に高める量子センシング技術（注4）として注目されていますが、超核偏極状態の寿命が数十秒に限られていることや、高感度化に適した分子構造に制約があることから、これまで生体内で同時に解析できる分子種や酵素反応は限定的でした。特に、多重解析を行うためには、十分に長い高感度化時間を維持しつつ、NMR/MRI スペクトル上にて各分子プローブとそれらの代謝産物とが互いに重ならないNMR/MRI信号を与える、つまりはすべての成分が異なる化学シフト（注5）を示して完全に分離できるような分子設計が求められていました。
研究グループは、量子化学計算と実験的評価を統合した分子設計戦略により、酵素反応性を担う分子構造要素と、NMR/MRI信号の化学シフトを制御する分子構造要素を分離・最適化しました。その結果、複数の超核偏極MRI分子プローブを同時に使用しても、それぞれの代謝反応を生体内で識別可能な分子プローブ群を開発しました。さらに、これらを用いてモデルマウスの腫瘍内における複数のアミノペプチダーゼ活性の同時検出に成功し、抗血管新生薬スニチニブ治療に伴う酵素活性変化を、腫瘍サイズの変化に先立って検出できる可能性を示しました。
本研究で確立した分子設計原理と超核偏極MRI多重解析技術は、複数の酵素活性の同時検出に基づいて高精度かつ非侵襲的に病態を評価するための新しい画像診断技術の開発基盤として、その応用展開が期待されます。
本研究成果は2026年2月26日（米国太平洋時間）に米国化学会が出版する科学誌「Journal of the American Chemical Society」オンライン版に掲載されます。

発表内容
レニン–アンジオテンシン系に関連するアミノペプチダーゼ群は、血管新生や循環機能の制御に重要な役割を果たしています。これらの酵素活性のバランスは、がんや腎疾患をはじめとするさまざまな疾患と密接に関連していることが知られており、生体内で複数のアミノペプチダーゼ活性を同時に評価することは、病態の理解や高精度診断において重要な課題とされてきました。しかし、これまでの方法では、血液や尿などを体外で調べる間接的な解析に限られており、腫瘍の中などの特定の場所におけるアミノペプチダーゼ活性のバランスを直接捉えることは困難でした。
生体内で分子の代謝反応、すなわち酵素活性を非侵襲的に検出する手法として、核磁気共鳴法（NMR/MRI）とその検出感度を飛躍的に向上させる量子センシング技術である超核偏極を組み合わせた超核偏極MRIが注目されています。一方で、高感度化されたNMR/MRI信号は時間とともに不可逆的に減衰するため、超核偏極MRI分子プローブには十分に長い高感度化時間と速やかな酵素反応性が同時に求められます。さらに、酵素活性の多重解析を行うためには、複数の分子プローブおよびその代謝産物が互いに重ならない化学シフトを示す必要があり、これが分子設計上の大きな制約となっていました。
本研究では、量子化学計算と実験的評価を統合した分子設計戦略により、ジペプチドを基盤骨格として、酵素反応性を規定するN末端構造とNMR/MRI信号の化学シフトを制御するC末端構造を独立に最適化しました。その結果、十分に長い高感度化時間を維持しつつ、分離した化学シフトを示す複数の超核偏極MRI分子プローブの開発に成功しました。これらの分子プローブを超偏極装置 SpinAligner（QST 量子生命科学研究所に設置された国内1号機）を用いて同時に高感度化し、尾静脈より速やかにマウスに投与することで、生体内における複数のアミノペプチダーゼ活性の同時検出・可視化に世界で初めて成功しました。
さらに、本手法を腫瘍モデルマウスに適用し、抗血管新生薬スニチニブ治療に伴うアミノペプチダーゼ活性の変化を解析しました。その結果、腫瘍体積の変化が観測される以前の段階で、アミノペプチダーゼ活性の低下を検出できることを示し、治療効果の早期判定における有用性を実証しました。また、複数の分子プローブを組み合わせて評価することで、単一の分子プローブを用いるよりも、腫瘍タイプの分類が高精度に実現できる可能性も示しました。

図1：本発表の概要（Adapted from the Journal of the American Chemical Society 2026, DOI: 10.1021/jacs.5c16910）

本研究で開発した生体内アミノペプチダーゼ活性の多重解析を実現する分子プローブ群は、がん診断のみならず、腎疾患や神経変性疾患など、多様な疾患の診断における臨床応用が期待されます。また、本研究で確立した化学シフトを制御する超核偏極MRI分子プローブの設計原理は、他の酵素を標的とした分子プローブの多重解析を実現するための指針としても貢献していくことが期待されます。

発表者・研究者等情報　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
東京大学
大学院工学系研究科
　　谷田部　浩行　助教
齋藤　雄太朗　助教
山東　信介　教授

先端科学技術研究センター
　菅谷　麻希　博士研究員
　大澤　毅　准教授

量子科学技術研究開発機構量子生命科学研究所
高草木　洋一　グループリーダー
　　兼務：千葉大学量子生命構造創薬センター (cQUEST) 連携教授
齋藤　圭太　主任技術員
小池　歩　研究員

岐阜大学
大学院医学系研究科
Abdelazim Elsayed Elhelaly　特任講師
兵藤　文紀　教授
松尾　政之　教授

大阪大学量子情報・量子生命研究センター
水上　渉　教授

米国国立衛生研究所国立癌研究所
Murali Cherukuri Krishna　主任研究員
山本　和俊　上級研究員

論文情報　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
雑誌名：Journal of the American Chemical Society
題　名：In vivo multiplexed analysis of aminopeptidase activities by hyperpolarized molecular probes for tumor diagnostic applications
著者名：Hiroyuki Yatabe, Keita Saito, Ayumi Koike, Yoichi Takakusagi, Abdelazim E. Elhelaly, Fuminori Hyodo, Masayuki Matsuo, Wataru Mizukami, Maki Sugaya, Tsuyoshi Osawa, Kazutoshi Yamamoto, Murali C. Krishna, Yutaro Saito, Shinsuke Sando*
DOI：10.1021/jacs.5c16910
URL：https://doi.org/10.1021/jacs.5c16910

注意事項（解禁情報）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
日本時間2月27日午前0時（米国太平洋時間：26日午前7時）以前の公表は禁じられています。

研究助成
本研究は、文部科学省「光・量子飛躍フラッグシッププログラム（Q-LEAP）」（JPMXS0120330644）、JSPS 科研費基盤研究(A)（研究代表者：山東信介、JP19H00919）、若手研究（研究代表者：齋藤雄太朗、JP20K15396）、特別研究員奨励費（研究代表者：谷田部浩行、JP22J22617）、基盤研究(B) （研究代表者：高草木洋一、JP23K27561;兵藤文紀、23H02621）、研究活動スタート支援（研究代表者：齋藤圭太、JP23K19228）、JST創発的研究支援事業（研究代表者：高草木洋一、JPMJFR225G;兵藤文紀、JPMJFR2168）、文部科学省共同利用・共同研究システム形成事業～学際領域展開ハブ形成プログラム～（JPMXP1323015488）の支援を受けて実施されました。

用語解説
（注1）超核偏極技術
核磁気共鳴法の検出感度を劇的に向上させる量子センシング技術。超核偏極技術の中で最も広く使われている動的核偏極法では、核磁気共鳴法の検出対象となる安定同位体で標識された分子（分子プローブ）と、偏極源となる安定ラジカル分子をガラス状態の溶媒中で混合し、極低温・高磁場下にてマイクロ波を照射することで、核磁気共鳴法の検出感度が向上した超高感度化状態を作り出す。

（注2）分子プローブ
分子の置かれた周辺環境やその変化、化学反応などを引き金として、信号を変化させる分子。

（注3）核磁気共鳴法
外部磁場中の核スピンに対してラジオ波を照射することにより核スピンの置かれた環境に関する情報を取得する技術。NMRと略される。その中でも、画像化技術である核磁気共鳴イメージング法（MRI）は非侵襲的な画像診断技術として広く用いられている。

（注4）量子センシング技術
量子性を利用して、物質や環境のさまざまな物理量を計測する技術。古典的な計測技術の感度や精度の限界を超えた超高感度な計測を実現できる。

（注5）化学シフト
核磁気共鳴法で観測される信号の周波数を表す指標。分子の構造や周囲の環境によって信号の位置が少しずつずれるため、複数の分子が同時に存在していても、それぞれを別々の信号として見分けることができる。

妊娠に必須であるマクロファージを同定

岐阜大学 — Wed, 25 Feb 2026 10:00:00 +0900

2026年2月25日
名古屋大学
岐阜大学
実中研
妊娠に必須であるマクロファージを同定～制御性T細胞（Treg）の集積を導く免疫寛容機構を解明～

本研究のポイント・子宮に存在する妊娠成立に必要なマクロファージ(＊1)を世界で初めて同定しました。
・同定したマクロファージはCD169（Siglec-1）(＊2)を発現し、着床の際に制御性T細胞（Treg）(＊3)を子宮に集める役割を持つことを明らかにしました。
・CD169陽性マクロファージの機能低下／除去モデルではTregの集積が障害され、着床が成立しないことを示しました。
・CD169陽性マクロファージが産生するケモカイン（＊4）（例：CCL8 など）が、Tregの集積を促す機構の一端であることを明らかにしました。
・ヒトの子宮内膜でも、Tregを集積させ得るCD169陽性マクロファージに相当する細胞の存在を示し、不妊・不育症(＊5)の新たな治療標的となる可能性を示しました。

研究概要　名古屋大学大学院医学系研究科人間拡張・手の外科学の大木拓究人特任助教、平田仁特任教授、岐阜大学応用生物科学部獣医外科学の宮脇慎吾准教授、公益財団法人実中研の末松誠所長らの研究グループは、Tregを子宮内膜へ集積させるCD169陽性マクロファージを新たに発見し、妊孕性に必須であることを明らかにしました。妊娠の成立には、受精卵が子宮内膜に受け入れられる過程である「着床」が不可欠です。子宮内膜は着床の際に、本来であれば排除され得る「異物」である受精卵を受け入れるため、特異的な免疫環境を整える必要があります。Tregは、過剰な炎症反応を抑制し自己免疫疾患などの発症を防ぐ免疫細胞です。これまでの研究で、Tregが子宮内膜で働くことが妊娠の成立に不可欠であることが明らかになっていました。しかし、Tregがどのような仕組みで子宮内膜へ集積するのかについては、十分に解明されていませんでした。
　本研究では、マウスの子宮内膜の全免疫細胞をシングルセルRNA-seq（scRNA-seq）(＊6)により解析し、CD169を発現するマクロファージを同定しました。着床直前の子宮組織を免疫染色で解析した結果、CD169陽性マクロファージの近傍にTregが集積していることを見出しました。CD169陽性マクロファージは、免疫寛容に関わる遺伝子群(＊7)に加え、CCL8を筆頭にケモカインを多く産生する特徴を有していました。そこで、CD169陽性マクロファージの欠損／除去モデル(＊8)を用いて解析した結果、子宮でのTreg集積が低下し、着床が成立しないことが明らかになりました。これらの結果は、CD169陽性マクロファージが着床期における免疫環境形成、特にTregの集積に寄与することを示しています。また、ヒトの子宮内膜でも、解析した全検体でCD169陽性マクロファージに相当する細胞が確認され、不妊・不育症の新たな治療標的となる可能性を示しました。
　本成果は、着床期における免疫環境形成の理解を大きく前進させるものであり、原因不明の不妊・不育に関わる免疫学的基盤の解明に資するだけでなく、将来的には免疫環境を標的とした診断・治療戦略の検討につながることが期待されます。
　本研究成果は、2026年2月19日付で『Cell Reports』に掲載されました。

1．背景　妊娠は、胎児という「半分が非自己」である存在を母体が受け入れる特殊な免疫状態（免疫寛容）のもとで成立します。この免疫寛容の破綻は、着床不全や流産の原因と可能性が示唆されています。Tregは免疫寛容を誘導する代表的な細胞であり、妊娠の成立に不可欠であることが動物実験により明らかになっていました。しかし、Tregがどのような仕組みで子宮内膜へ集積し機能を発揮するのかについては十分に解明されていませんでした。

２．研究成果　本研究では、マウス子宮の免疫細胞をscRNA-seq、フローサイトメトリー、免疫染色、電子顕微鏡などにより解析し、Mrc1、Folr2、Il10などの免疫抑制性遺伝子群に加えて、Tregを集積させるケモカイン遺伝子（CCL8 など）を高発現するCD169陽性マクロファージを同定しました。次に、CD169陽性マクロファージを生体内で選択的に除去できるモデルを用いて機能を検証したところ、除去群では着床がほぼ成立しないことが分かりました（図1）。着床期にはTregがCD169陽性マクロファージの近傍に多く局在しており、これらのマクロファージがTreg集積を誘導する可能性が示されました。さらに、CD169陽性マクロファージは子宮内のCCL8の主要な産生源であり、交配後にその産生を増大させました。Treg数の増加は交配後3日目でピークを迎え、CD169陽性マクロファージにおけるCCL8の発現ピークと一致しました。

図1　CD169陽性マクロファージは妊孕性に必須である

　さらに、CD169陽性マクロファージを除去、もしくはCCL8を欠損させた場合では、交配後の子宮内膜へのTreg集積と着床数が低下しました（図2）。これらのことから、CD169陽性マクロファージはCCL8を産生し、着床期のTregの集積を誘導することによって妊娠成立を支えることが示されました。このことは、全身性に免疫抑制をするのではなく、母体と胎児の境界線で炎症を抑制する生体システムであると考えられます。

図2　CD169陽性マクロファージは子宮内膜へのTregの集積に必要である

　最後に、ヒト子宮内膜における全免疫細胞のscRNA-seqデータ再解析と免疫染色により、ヒトにおいてもマウスで同定したCD169陽性マクロファージに相当する細胞の存在を確認しました（図3）。ヒトでは、Treg側受容体（CXCR6/CCR6）に対応するリガンド（CXCL16/CCL20）がCD169陽性マクロファージで高発現しており、CellPhoneDBによる細胞間相互作用解析(＊9)でもTregとの優位なコミュニケーション軸が示されました。

図3　ヒト子宮内膜におけるCD169陽性マクロファージ

　このことは、ヒトにおいてもCD169陽性マクロファージがTregを子宮に集積させ、妊娠を成立させる可能性を示唆しています。したがって、本研究は不妊・不育症の新たな治療標的候補を提示する重要な知見を示すものと考えられます。

３．今後の展開　本研究は、これまで十分に解明されていなかった「Tregがどのような仕組みで子宮内膜へ集積するのか」という問いに対し、CD169陽性マクロファージがその集積を誘導する中心的な役割を担うことを明らかにしました。
　本成果は、着床期における免疫環境形成の理解を大きく前進させるものであり、原因不明の不妊・不育に関わる免疫学的基盤の理解に資するだけでなく、将来的にはTreg集積を操作する治療戦略につながることが期待されます。

４．支援・謝辞　本研究は、日本学術振興会科研費（22K07138, 25K12676）、日本医療研究開発機構（AMED-CREST, 23gm1510005h0003およびAMED-SCARDA, 263fa627006h0005）、創発的研究支援事業（JPMJFR233W）、公益財団法人神澤医学研究振興財団、公益財団法人今井精一記念財団、公益財団法人堀科学芸術振興財団、公益財団法人持田記念医学薬学振興財団の支援のもとで行われたものです。

用語説明 (＊1)　マクロファージ：免疫細胞の一種で、体内に侵入した病原体や不要になった細胞成分を取り込み、分解・除去する働きを担います。さらに、各組織に常在して炎症を抑えたり修復を助けたりするなど、組織の環境を整える役割もあります。

(＊2)　CD169（Siglec-1）：免疫細胞の表面にある分子（タンパク質）の一つで、特定のマクロファージ集団で高く発現します。本研究では、このCD169を手がかりに、着床期の免疫環境形成に関わるマクロファージを同定しました。

(＊3)　制御性T細胞（Treg）：過剰な免疫反応を抑えて体を守るT細胞の一種です。妊娠では、母体が胎児（母体にとっては非自己成分を含む）を受け入れるための免疫寛容の維持に重要と考えられています。坂口志文先生によって発見され、2025年にはノーベル賞を受賞されました。

(＊4)　ケモカイン：免疫細胞の移動を制御するシグナル分子です。ケモカインがある場所へ免疫細胞が引き寄せられることで、局所の免疫環境が形づくられます。本研究では、CD169陽性マクロファージがCCL8などのケモカインを産生し、Tregの集積を誘導することを示しました。

(＊5)　不妊・不育症：不妊は、一定期間妊娠を希望しているにもかかわらず妊娠が成立しない状態を指します。不育症は、妊娠しても流産や死産などを繰り返し、出産に至りにくい状態を指します。

(＊6)　シングルセルRNA-seq（scRNA-seq）：組織を構成する細胞を1個ずつ解析し、それぞれの細胞でどの遺伝子がどの程度働いているか（遺伝子発現）を調べる手法です。似た細胞でも状態の違いを区別でき、組織内に存在する多様な細胞集団の同定に有効です。

(＊7)　免疫寛容に関わる遺伝子群：免疫寛容とは、炎症反応を抑制し受け入れる状態を指します。妊娠では、胎児を排除しない免疫環境が必要になります。免疫寛容に関わる遺伝子群とは、炎症を抑える働きに関わる遺伝子（例：Il10 など）の総称です。

(＊8)　CD169陽性マクロファージの欠損／除去モデル：CD169を発現する細胞に生体内で選択的に細胞死を誘導し、その役割を検証できる実験動物モデルです。特定の細胞だけを操作できるため、妊娠成立などの現象に対する因果関係の評価に用いられます。

(＊9)　CellPhoneDBによる細胞間相互作用解析：細胞が出す分子（リガンド）と、それを受け取る分子（受容体）の発現情報に基づいて、細胞同士がどのように情報をやり取りしているかを推定する解析手法です。scRNA-seqなどの単一細胞解析データと組み合わせ、どの細胞同士が影響を与え合うかを検討できます。

論文情報雑誌名：Cell Reports
論文タイトル：Identification of endometrial CD169+ macrophages essential for Treg cell accumulation and implantation
著者：Takuto Ohki*, Shingo Miyawaki**, Tsunaki Higa, Hiroki Yamazaki, Hiromu Okaki, Ryusuke Nakajima, Kai Kitamura, Megumi G. Nakagawa, Tsukasa Sanosaka, Hitoshi Tsugawa, Kurara Honda, Akihiro Hirata, Takeshi Goto, Mika Handa, Katsuhiro Tokutake, Sota Saeki, Michiro Yamamoto, Kazuhiro Watanabe, Sadatoshi Maeda, Masaki Takasu, Yuki Sugiura, Tsuyoshi Takiuchi, Jun Kohyama, Makoto Suematsu, and Hitoshi Hirata
*責任著者、**共同責任著者
DOI: 10.1016/j.celrep.2026.117040　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

前がん病変の遺伝子発現で肝発がんのリスクを予測

岐阜大学 — Tue, 24 Feb 2026 14:00:00 +0900

2026年2月24日
理化学研究所
千葉県がんセンター
岐阜大学
東京慈恵会医科大学
前がん病変の遺伝子発現で肝発がんのリスクを予測－肝がんの「前兆」をMYCN遺伝子の空間特徴スコアで発見－
概要　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　理化学研究所（理研）生命医科学研究センター細胞機能変換技術研究チームの秦咸陽上級研究員、鈴木治和チームディレクター、千葉県がんセンター研究所の筆宝義隆研究所長、同進化腫瘍学研究室の末永雄介室長、岐阜大学大学院医学研究科消化器内科学の清水雅仁教授、同腫瘍病理学の富田弘之准教授、同大学医学部附属病院第一内科の白上洋平講師、東京慈恵会医科大学臨床検査医学講座の古谷裕准教授らの共同研究グループは、MYCNタンパク質[1]（以下、MYCN）が肝発がん（原発性肝がん）を促進する機能を証明し、肝発がんリスクを予測するためのMYCN遺伝子[1]発現の空間局在性を示す空間特徴スコアを開発しました。
　本研究成果を応用することで、前がん病変の分子特徴とその空間局在が明らかになり、早期介入による肝がん患者の予後やQoL[2]の向上に貢献することが期待されます。
　今回、共同研究グループは、MYCN遺伝子をマウス肝臓に導入することで、肝腫瘍形成が促進されることを実験的に証明しました。次に、空間トランスクリプトーム解析[3]を用いて、肝発がんモデルマウスの肝組織におけるMYCN遺伝子発現の時空間的変動を追跡し、肝がん幹細胞様特徴シグナルを有するMYCN高発現領域（「MYCNニッチェ（niche）[4]」）を同定しました。さらに、機械学習を用いてMYCNニッチェの空間的特徴を数値化する「MYCNスコア」を開発し、非腫瘍組織におけるMYCNスコアが、肝がん再発リスクと強く相関することが明らかとなりました。
　本研究は、科学雑誌『Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS）』オンライン版（2月18日付）に掲載されました。

研究概念図

背景　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　肝がんによる世界の死亡者数は2020年に83万人を超え注1）、この20年間で約2倍に増加しました。肝がん治療後5年以内の再発率は79.0％に達すると報告されており注2）、肝がんの早期発見・予防技術の開発は重要な課題となっています。肝臓は、肝実質細胞（肝細胞）に加え、それ以外の免疫細胞、線維芽細胞、血管構成細胞などの非実質細胞から構成されています。これらの異なる細胞種の間では、多様なシグナル因子を介した協調的な相互作用が働いており、この複雑な細胞間ネットワークが肝臓の機能や恒常性を維持しています。こうした細胞間相互作用によって形成される環境は「微小環境」もしくは「ニッチェ（niche）」と呼ばれます。
　一方、ウイルス感染、飲酒、肥満などに起因する慢性肝障害では、肝細胞の壊死と病的再生が繰り返され、肝臓全体が発がんを促す微小環境へと変化します。このような環境下では、本来は肝細胞の修復を担う細胞増殖シグナルが持続的に活性化され、正常肝細胞の一部が、正常組織幹細胞のように自己複製能を持つ「がん幹細胞」へと変換すると考えられます。こうした細胞を起点として、肝がんが発生します。このような肝発がん微小環境は肝臓全体に広がるため、肝がん治療後に見られる多中心性（複数の部位でがんが発生する）再発の原因の一つであると考えられます。
　これまでに秦上級研究員らは、肝がん再発を抑制する非環式レチノイド[5]の応答性を規定する候補因子を網羅的に探索し、がん遺伝子MYCNが非環式レチノイドの標的であることを見いだしました注3）。さらに、血中MYCNの定量法を開発し、血中MYCNが非環式レチノイドに反応する患者を選別するバイオマーカーとして有用であることを示しました注4）。MYCNは肝がん幹細胞に特異的に発現し、MYCN遺伝子そのものに変異は認められないものの、その発現レベルが肝がんの予後と関連することが明らかになっています。一方、MYCN遺伝子の発現は正常肝では低く、肝再生時、特に部分肝切除48時間後の肝細胞が活発に分裂する時期に一過性のピークを示すことが分かっています注5）。これらの知見から、肝発がん微小環境におけるMYCNの遺伝子発現動態とその制御機構を解明することは、生理的な肝再生と病理的な肝発がんを区別する重要な指標となり得ると考えられました。

注1）Sung H, Ferlay J, Siegel R, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 71(3):209-49. doi: 10.3322/caac.21660
注2）Li L, Zhang J, Liu X, et al., Clinical outcomes of radiofrequency ablation and surgical resection for small hepatocellular carcinoma: A meta-analysis. J. Gastroenterol. Hepatol. 2012; 27: 51–58.　doi: 10.1111/j.1440-1746.2011.06947.x
注3）2018年4月24日プレスリリース「非環式レチノイドによるMYCN陽性肝がん幹細胞の排除」https://www.riken.jp/press/2018/20180424_1/
注4）2024年2月28日プレスリリース「肝がん予防のための患者層別化マーカーを発見」https://www.riken.jp/press/2024/20240228_2/
注5）Qin XY, Hara M, Arner E, et al. Transcriptome Analysis Uncovers a Growth-Promoting Activity of Orosomucoid-1 on Hepatocytes. EBioMedicine. 2017; 24:257-266. doi: 10.1016/j.ebiom.2017.09.008

研究手法と成果　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　共同研究グループは、ハイドロダイナミック法[6]を用いて、MYCNを発現するトランスポゾン遺伝子導入ベクター[7]をマウス肝臓に導入しました。しかし、この手法ではMYCNを大量に発現させると肝細胞に細胞死が誘導され、導入細胞が体内から排除されてしまいます。そこで、細胞死を抑制する働きを持つミリストイル化AKT[8]と同時に導入することにより、MYCNが肝腫瘍形成に及ぼす長期的な影響を評価することが可能となりました。その結果、MYCNとミリストイル化AKTを共発現させた群では、遺伝子導入後50日以内に72％の発がん率（図1A）および50％の死亡率が認められました。一方、いずれか単独の遺伝子を発現させた群では明らかな異常は認められませんでした。病理組織学的解析の結果、MYCNにより誘発された腫瘍は、がんの分化度（低くなるほど悪化しやすい）において主に中分化から低分化の肝細胞がん（HCC）であることが確認されました（図1B）。さらに、RNA-seq解析[9]によりヒトHCCの遺伝子発現プロファイルと比較したところ、MYCN誘発腫瘍と高い類似性を示すHCCサブタイプが同定されました。このサブタイプは、ゲノム構造は比較的安定している一方、ストレス応答や代謝異常に関連する遺伝子発現が亢進（こうしん）しており、再発率が高く、高い悪性度を示すことが示唆されました。
図1　MYCN過剰発現による肝発がんへの促進

（A）MYCNおよび活性化されたミリストイル化AKTを発現させる遺伝子を単独もしくは同時にマウスの肝臓に導入してから50日後の肝臓の腫瘍発生率（発がん率）。スケールバーは200マイクロメートル（µm、1µmは100万分の1メートル）
（B）ヘマトキシリン・エオジン（H&E）染色による肝組織の病理組織像。索状配列を示す中分化型肝細胞がん（HCC）が主体であり、腫瘍のごく一部（1％未満）には腺管様構造を示す肝内胆管がん様成分の混在も認められる。

　次に、代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）[10]による肝発がんモデルマウスを用いて、Visium空間トランスクリプトーム解析[11]を行い、肝組織における発がんに伴う遺伝子発現の時空間的変動を網羅的に解析しました（図2A）。その結果、MYCN遺伝子を高発現する領域（「MYCNニッチェ」）を同定しました。この領域の出現頻度は発がんの進行に伴って増加し、肝がん腫瘍マーカーAfpの高発現領域に空間的に隣接していることが分かりました（図2B）。MYCNニッチェでは、がん幹細胞の性質維持に関与するWnt/β-catenin経路や、上皮間葉転換（EMT）関連経路が顕著に活性化しており、周囲には白血球の一種であるマクロファージの集積も認められました。さらに、炎症性マクロファージの培養上清（上澄み）が肝細胞におけるMYCN発現を誘導する一方で、肝細胞におけるMYCNの過剰発現はマクロファージ刺激に対する応答性を低下させることが分かりました。これらの結果から、MYCN発現と炎症反応との間に相互に影響し合うループ制御機構が存在することが明らかになりました。
図2　肝発がん微小環境においてMYCN発現動態の追跡

（A）Visium空間トランスクリプトーム解析で得られた遺伝子発現プロファイルに基づき、代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）による肝発がんモデルマウスの早期（16週齢）および後期（20週齢）の肝組織切片上の空間クラスターを色分け（遺伝子発現の違い）して可視化した図。肝発がんの進展に伴い、緑系色で示した病理関連領域の増加が確認できる。
（B）肝がん腫瘍マーカーAfpの発現分布図。各空間スポット（円形領域）について、最も近いMYCNニッチェとの距離を算出し、その距離に応じて同心円状の領域に分類することで、MYCNニッチェを中心としたAfp発現の変化を定量的に評価した（近い→遠い）。後期段階ではAfp発現がMYCNニッチェの中心部に集中する傾向が見られ、早期段階で形成されたMYCNニッチェが、その後の腫瘍浸潤および拡大に影響することが示唆される。

　さらに、全4,939個の空間スポットに対し、LASSO回帰[12]という機械学習アルゴリズムを用いて、各スポットがMYCNニッチェに局在しているかどうかを判別するための重要な遺伝子を抽出しました。その結果、Gsn、Cryab、Col1a2など、40個のMYCNニッチェ特徴遺伝子が同定されました。これらの特徴遺伝子とそれぞれの重要度係数を掛け合わせて統合することで、MYCNニッチェの状態を定量的に評価する「MYCNスコア」の計算式を構築しました。この計算式をヒトHCCの遺伝子発現データベースに適用したところ、複数の肝がんコホート（一定期間にわたって継続的に追跡・観察する研究集団）において、腫瘍組織よりも、非腫瘍組織におけるMYCNスコアが肝がんの予後と強く相関することが明らかになりました。特に、非腫瘍組織においてMYCNニッチェ様の発がん微小環境が存在する場合、将来的に肝がんが再発しやすいことが示されました（図3）。
図3　 MYCN遺伝子発現の空間特徴スコアと肝がん再発との関連

（A）肝がん腫瘍組織の遺伝子発現プロファイルから算出したMYCNスコアに基づき、MYCNスコアが高い患者（110症例；黄色）とMYCNスコアが低い患者（111症例；水色）の間には、肝がんの再発率に有意な差がないことが分かる。
（B）非腫瘍組織の遺伝子発現プロファイルから算出したMYCNスコアに基づき、MYCNスコアが高い患者（105症例；黄色）の再発率は、MYCNスコアが低い患者（105症例；水色）より、有意に高い（無再発生存率が低い）ことが分かる。
p：偶然にそのようなことが起こる確率のことで統計学的有意差を示す指標。数値が低いほど有意水準が高いことを表す。

今後の期待　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　本研究により、発がん前の状態におけるMYCN発現の動態が、将来的な発がんリスクを予測し得ることが示されました。さらに、がん発生の母地（発生場所）となる微小環境を反映する遺伝子発現動態を指標にするという研究概念を提案しました。この指標を応用することで、さまざまな上皮性腫瘍や固形がんの病態解明に対する新たな切り口となることが期待されます。
　「がん研究10か年戦略（第5次）[13]」では、早期診断・早期介入による「がん予防」の重要性が強調されています。今後、本研究がさらに進展することで、疾患前段階・超早期にがんの予測・予防ができる社会の実現への貢献が期待されます。

論文情報　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＜タイトル＞Oncogenic function and transcriptional dynamics of MYCN in liver tumorigenesis
＜著者名＞Xian-Yang Qin, Yali Xu, Hricha Mishra, Yohei Shirakami, Shiou-Hwei Yeh, Chiao-Ling Li, Kazushi Numata, Yusuke Suenaga, Feifei Wei, Reiko Ando, Hajime Nishimura, Erina Furuhata, Shiori Maeda, Yutaka Furutani, Kaori Yanaka, Masahiro Yamamoto, Masanori Goto, Akira Takasawa, Yuji Nishikawa, Hiroyuki Tomita, Luc Gailhouste, Tomokazu Matsuura, Pei-Jer Chen, Masahito Shimizu, Yoshitaka Hippo, Harukazu Suzuki
＜雑誌＞Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS）
＜DOI＞10.1073/pnas.2521923123

補足説明　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 [1] MYCNタンパク質、MYCN遺伝子
MYCN（ミックエヌ）タンパク質は、特定のDNA配列に結合して標的遺伝子の発現を制御する転写因子MYCファミリーの一つ。細胞の増殖や分化、代謝などの重要な生命活動を調節する。MYCN遺伝子はこのMYCNタンパク質をコードしており、神経芽腫をはじめとするさまざまながんで異常な活性化や増幅が見られ、がん遺伝子として知られる。
[2] QoL
病気の有無だけでなく、日常生活の過ごしやすさ、身体的・精神的な快適さ、社会生活を含めた総合的な暮らしの質を表す概念。QoLはQuality of Lifeの略。
[3] 空間トランスクリプトーム解析
組織切片上で遺伝子発現（トランスクリプトーム）を測定し、その発現情報を組織内の位置情報と対応付けて解析できる技術。これにより、「どの遺伝子が、組織のどの場所で発現しているか」を地図のように可視化することができる。
[4] ニッチェ（niche）
周囲の細胞や環境から影響を受けながら、特定の細胞が性質や機能を維持している微小環境。
[5] 非環式レチノイド
世界初の肝がん再発化学予防候補薬（開発コード名はNIK-333）として第Ⅲ相臨床試験を実施してきたが、承認には至っていない。非環式レチノイドが作用する肝がん幹細胞の特異的分子標的の解明は重要な課題になっている。
[6] ハイドロダイナミック法
大量のDNA溶液を短時間で静脈投与することにより、遺伝子を主に肝細胞へ効率よく導入する方法。
[7] トランスポゾン遺伝子導入ベクター
ゲノム上を移動できる「トランスポゾン（転移因子）」の仕組みを利用して、目的の遺伝子を細胞のゲノムに組み込む遺伝子導入技術。
[8] ミリストイル化AKT
AKTタンパク質のN末端にミリスチン酸（脂肪酸）が付加されることで、AKTが細胞膜に恒常的に局在し、外部シグナルがなくても持続的に活性化された状態のAKTを指す。細胞の生存や増殖、脂質代謝を促進する働きがある。
[9] RNA-seq解析
細胞や組織から取り出したRNAの配列を次世代シーケンサーで網羅的に読み取り、どの遺伝子がどの程度発現しているかを高精度に定量する解析手法。
[10] 代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）
肥満や糖尿病、脂質異常症などの代謝異常を背景に、肝臓に脂肪が蓄積し、線維化、大滴性の脂肪滴、壊死・炎症所見、肝細胞の風船様膨化、核空胞化、脂肪肉芽腫、胞体内凝集傾向などが見られる。進行すると肝線維化や肝硬変、肝がんへと発展することがある。
[11] Visium空間トランスクリプトーム解析
空間トランスクリプトーム解析の代表的なプラットフォームで、専用スライド上には直径約55マイクロメートルの円形領域（空間スポット）が配置されており、組織構造を保ったまま各スポットに含まれる複数細胞由来の遺伝子発現を取得できる。
[12] LASSO回帰
機械学習において、多数の説明変数の中から重要な要素を自動的に選択しながら予測モデルを構築する統計手法。遺伝子発現データのように説明変数が非常に多い場合には過学習が生じやすいが、LASSO回帰では影響の小さい変数の係数を0に縮小することで、重要な遺伝子のみを用いた解析や予測が可能となる。LASSOはLeast Absolute Shrinkage and Selection Operatorの略。
[13] がん研究10か年戦略（第5次）
令和6年度（2024年度）からの10年間にわたり推進するがん研究の基本方針と具体的な研究項目をまとめた国家戦略。内閣府を中心に、文部科学省、厚生労働省、経済産業省の連携により策定され、がん研究を総合的かつ計画的に進めることを目指している。がん予防・早期診断、診断・治療法の開発、がんとの共生に資する研究などが重点的に掲げられており、がん対策全般の強化を図るものである。がん研究10か年戦略（第5次）：https://www.mhlw.go.jp/content/001184438.pdf

研究支援　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　本研究は、日本医療研究開発機構（AMED）肝炎等克服実用化研究事業「がん幹細胞遺伝子の発現動態の追跡を基軸とした肝がんの病態解明と創薬研究（研究代表者：秦咸陽）」、同医療分野国際科学技術共同研究開発推進事業「肝がんに対するMYCN/NCYM標的治療薬の開発（研究代表者：筆宝義隆、研究分担者：秦咸陽）」、科学技術振興機構（JST）日ASEAN科学技術・イノベーション協働連携事業（NEXUS）「アジアにおける肝がんサブタイプを反映したオルガノイドパネルの構築（研究代表者：筆宝義隆、研究分担者：秦咸陽）」などによる助成を受けて行われました。

発表者のコメント遺伝子発現の変化は、発がんの「現場」である微小環境の状態をリアルタイムに反映します。本研究は、こうした微小環境の状態が、がんの発生を左右することを示しました。機械学習で捉えた空間特徴スコアを手がかりに、がんを生み出す環境の仕組みをさらに解き明かしていきたいと思います。（秦　咸陽）

ダイアベティス（糖尿病）治療薬DPP-4阻害薬の“真の主役”はGIPだった!?

岐阜大学 — Tue, 17 Feb 2026 14:00:00 +0900

2026年2月16日
岐阜大学
関西電力医学研究所
藤田医科大学
京都大学
ダイアベティス（糖尿病）治療薬DPP-4阻害薬の“真の主役”はGIPだった!? －肥満マウスで明らかになった新たな作用メカニズム－

本研究のポイント・肥満マウスを用いた実験により、DPP-4阻害薬による血糖改善および体重増加抑制効果の発現には、内因性GIPシグナルが不可欠であることを明らかにしました。
・さらに、DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬では、血糖改善・体重増加抑制効果を媒介するシグナルが異なり、前者はGIPシグナル、後者はGLP-1シグナルを主として利用している可能性が示唆されました。
・本研究は、ダイアベティス（糖尿病）治療のみならず肥満症治療におけるGIPの重要性を示すとともに、インクレチン治療に対する理解をさらに深化させる成果です。

研究概要　DPP-4阻害薬＊1は、食事をとったときに腸から分泌される「インクレチン＊2」と呼ばれるホルモンの働きを高め、血糖値を下げる効果のある薬であり、ダイアベティス（糖尿病）の治療では広く使用されています。インクレチンには GIP（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide）とGLP-1（Glucagon-like peptide-1）の2種類がありますが、これまでは主にGLP-1に注目した研究が行われてきました。そのため、DPP-4阻害薬の効果において、GIPがどのような役割を果たしているのかは十分に分かっていませんでした。
　今回、岐阜大学、藤田医科大学、関西電力医学研究所、京都大学による共同研究で、高脂肪食によって肥満になったマウスを用いて、DPP-4阻害薬の「血糖値を改善する効果」「体重増加を抑える効果」に対し、GIPがどのように関与しているのかを詳しく調べました。その結果、GIP受容体を欠損したマウス（GIP受容体欠損マウス）を、高脂肪食によって肥満にした場合、DPP-4阻害薬を使用しても、「インスリン分泌を高めて血糖値を改善する効果」「体重増加を抑える効果」が、完全に失われてしまうことが明らかになりました。
　この結果から、DPP-4阻害薬が体内のインクレチンを増やして効果を発揮する際、少なくともマウスにおいて、中心的な役割を担っているのはGLP-1ではなくGIPであることが示されました。本研究は、これまで十分に注目されてこなかった GIPの重要性を明確に示し、インクレチン治療の考え方を大きく前進させる成果です。
　本研究成果は、現地時間2026年2月3日に国際学術誌「Journal of Diabetes Investigation」オンライン版に掲載されました。

研究背景　わが国で、ダイアベティス（糖尿病）の治療薬として広く使用されるDPP-4阻害薬は、食事の際に腸から分泌されるホルモン「インクレチン」の働きを高め、食後早期のインスリン分泌を促進することで血糖値を改善すると報告されています。これまでの研究から、DPP-4阻害薬は高脂肪食によって肥満状態になったマウスにおいて、血糖値を下げるだけでなく、体重増加を抑える効果も持つことが明らかにされています。一方で、インクレチンには GIP と GLP-1 の2種類がありますが、これまでの研究の多くはGLP-1に注目して進められてきたため、もう一つのインクレチンであるGIPが果たす役割は十分に解明されていませんでした。こうした背景を踏まえ、本研究では、遺伝子操作によりGIP受容体を欠損させたマウス（GIP受容体欠損マウス）を用いて、DPP-4阻害薬による代謝改善効果に対するGIPの関与を詳しく検討しました。

研究成果　DPP-4阻害薬を投与した野生型マウスでは、耐糖能＊３の改善と体重増加の抑制が認められました。一方、GIP受容体を欠損したマウスでは、これらの効果が完全に失われることが明らかとなりました。
　具体的には、高脂肪食を与えた野生型マウスにDPP-4阻害薬であるアナグリプチンを長期間投与したところ、経口糖負荷試験において負荷後早期にインスリン分泌が増加し、血糖値の上昇が抑制されました。さらに、食事量に変化がなかったにもかかわらず、体重増加が有意に抑制されました。しかし、同様の試験をGIP受容体欠損マウスに行っても、インスリン分泌、血糖値、体重いずれにも改善効果は見られませんでした。加えて、アナグリプチン投与によってGLP-1の血中濃度は両群で同程度に上昇していたにもかかわらず、GIPシグナルが失われるとGLP-1単独では血糖改善効果を発揮できないことが示されました。さらに、高脂肪食を与えた両群のマウスに対し、別のDPP-4阻害薬であるリナグリプチンを投与した実験でも同様の結果が得られました。これにより、DPP-4阻害薬全般において、GIPシグナルの喪失により、内因性GLP-1によるGLP-1シグナルの活性化だけでは十分な血糖改善効果が得られない可能性が示唆されました。
　なお、GIP受容体欠損マウスにGLP-1受容体作動薬であるデュラグルチドを投与した場合には、経口ブドウ糖負荷試験において血糖値の上昇が抑制されることが確認されました。したがって、GLP-1受容体作動薬とDPP-4阻害薬では、血糖値の上昇抑制に必要なシグナルが異なることが示唆されました。

図１．DPP-4阻害薬を長期投与したマウスの耐糖能
　
　高脂肪食を与えて肥満状態とした野生型マウスにおいては、DPP-4阻害薬を長期投与することで、経口糖負荷試験における血糖値の上昇が顕著に抑制されました。しかし、GIP受容体を欠損した同様の肥満マウスでは、こうした血糖改善効果は認められませんでした。

図２．DPP-4阻害薬を長期投与したマウスの体重推移

　高脂肪食を与えて肥満状態とした野生型マウスにおいて、DPP-4阻害薬を長期投与することで、体重増加および脂肪蓄積が有意に抑制されました。しかし、GIP受容体を欠損した同様の肥満マウスでは、このような体重増加や脂肪蓄積の抑制は認められませんでした。

図３．DPP-4阻害薬を長期投与したマウスにおける内因性GIP、GLP-1の血中濃度

　高脂肪食を与えて肥満状態としたGIP受容体を欠損したマウスにおいて、DPP-4阻害薬を長期投与することで、内因性GIP、GLP-1の血中濃度がともに上昇することが確認されました。

今後の展開　本研究により、高脂肪食により肥満状態になったマウスにおいて、DPP-4阻害薬の主たる効果が内因性GIPシグナルに不可欠であることがわかりました。今回の研究はマウスでの結果であり、ヒトへの外挿性については注意が必要ですが、ダイアベティス（糖尿病）治療におけるGIPシグナルの重要性を強く示唆するものであり、GIPシグナルに関するさらなる研究を通して、ダイアベティス（糖尿病）や肥満症に対する新規治療の創出が期待されます。

用語解説＊１ DPP-4阻害薬
インクレチン（GIPやGLP-1）を分解する酵素であるジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）の働きを抑える薬です。この薬によって、体内で活性を持つインクレチンの濃度が高まり、血糖値に依存してインスリン分泌を促進するため、日本では低血糖を起こしにくい糖尿病治療薬として広く使用されています。

＊２インクレチン
食事摂取に伴い腸から分泌され、膵β細胞に作用してインスリン分泌を促し、血糖上昇を抑制します。インクレチンには、GIPとGLP-1の２つが知られています。

＊３耐糖能
体がどれだけ糖を適切に処理できるかを示す指標です。食事などで糖が体に取り込まれたときにすい臓からインスリンが分泌され、血糖値を速やかに元の範囲に戻せる力を指します。

論文情報雑誌名：Journal of Diabetes Investigation
論文タイトル：Endogenous GIP Signaling Is Indispensable for DPP-4 Inhibitor-Mediated Metabolic Control in Mice
著者：Saki Kubota-okamoto, Sodai Kubota※, Hiromi Tsuchida, Yanyan Liu, Seiya Banno, Toshinori Imaizumi, Taro Fujisawa, Yoshihiro Takahashi, Takehiro Kato, Yukio Horikawa, Katsumi Iizuka, Takaaki Murakami, Yuuka Fujiwara, Hitoshi Kuwata, Yuji Yamazaki, Yutaka Seino, Shin Tsunekawa and Daisuke Yabe(※Corresponding author)
DOI: 10.1111/jdi.70252

難治性乳がんの治療を目指す新たな候補化合物を創出

岐阜大学 — Fri, 13 Feb 2026 14:00:00 +0900

2026年2月13日
岐阜大学
難治性乳がんの治療を目指す新たな候補化合物を創出～男性ホルモン合成酵素を強力に阻害する「WH23」を創製～

本研究のポイント・救荒植物コウボウムギCarex Kobomugiに含まれるコボクロモンA（Kobochromone A, KC-A）をもとに、男性ホルモン（アンドロゲン）の合成に関わる酵素DHRS11※1を極めて強力に阻害する新規化合物「WH23」を開発しました。
・WH23は、がん細胞内でのアンドロゲン供給を止めるだけでなく、増殖の司令塔であるアンドロゲン受容体（AR）の発現自体も抑制するという「二重の作用メカニズム」を持つことを明らかにしました。
・既存の治療薬（AKT阻害剤カピバセルチブ※2）に対して耐性を持ったトリプルネガティブ乳がん（TNBC）細胞において、WH23を併用することで細胞死（アポトーシス）を誘導し、薬剤耐性を克服できる可能性を突き止めました。

研究概要　岐阜大学大学院連合創薬医療情報研究科の遠藤智史准教授、工藤優大博士研究員（日本学術振興会特別研究員PD）らの研究グループは、岐阜薬科大学の五十里彰教授・吉野雄太講師・宮本悠凛学部生、坂智文大学院生（日本学術振興会特別研究員DC1）、富山大学の豊岡尚樹教授・岡田卓哉准教授、北里大学の田中信忠教授、キングファイサル大学のMahmoud Kandeel 教授との共同研究で、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）の中でも治療が困難とされるルミナル・アンドロゲン受容体（LAR）陽性サブタイプに対する新規治療薬候補化合物WH23を開発しました。
　本研究は、乳がんにおける男性ホルモンの代謝酵素DHRS11に着目し、特異的阻害剤を開発した点に大きな意義があります。未知の部分が多いDHRS11の機能を解明する強力なツールとなるだけでなく、治療法の選択肢が限られていた患者さんに対し、病態に合わせた「個別化医療」を実現する新たな一手としても期待されます。
　本研究成果は、現地時間2026年2月6日に、創薬化学の国際誌『European Journal of Medicinal Chemistry』のオンライン版で発表されました。

研究背景　TNBCは、ホルモン療法やHER2標的療法といった標準的な治療が効かず、治療が難しい乳がんとして知られています。中でもLARサブタイプ（LAR TNBC）※3は、アンドロゲン受容体（AR）を介して増殖する特徴があります。
　研究グループはこれまでに、アンドロゲン合成に関わる新しい酵素DHRS11を特定し、天然由来化合物KC-Aがこの酵素を阻害することを発見していました。本研究では、KC-Aの構造をさらに改良することで、より強力な治療効果を持つ化合物の開発に挑みました。

研究成果１．強力なDHRS11阻害剤WH23の開発
　23種類の誘導体を合成・評価した結果、最も強力な化合物「WH23」を同定しました。WH23は、従来報告されている阻害剤よりも低い濃度（IC50 = 37 nM）でDHRS11の酵素活性を阻害します。分子モデリングなどの計算科学的手法と変異導入試験により、WH23がDHRS11の特定の部位（His210）と強固な水素結合を形成することが、その強力な阻害活性の鍵であることを解明しました。

図1. KC-AとWH23のDHRS11ドッキングモデルの比較

２．二重の作用メカニズムと抗腫瘍効果
　WH23は、TNBC細胞（MDA-MB-453）において、DHRS11によるアンドロゲン供給を断つだけでなく、ARの発現自体も抑制し、下流の増殖シグナルを抑制することがわかりました。また、がん細胞の生存に関わるPI3K/AKT経路も阻害することが判明しました。

図2. KC-AとWH23のAR発現抑制およびアンドロゲン依存性細胞増殖抑制効果

３．薬剤耐性の克服と相乗作用
　臨床で使用されるAKT阻害剤カピバセルチブ（Capivasertib、Cap）には、乳がん細胞において逆にDHRS11の発現を増加させてしまうという代償作用が生じることがわかりました。そこで、Cap耐性細胞に対してWH23を併用したところ、顕著な相乗効果により細胞死が誘導されることを実証しました。

今後の展開　本研究で開発されたWH23は、アンドロゲンに依存した難治性乳がんの治療における有望なリード化合物です。今後は、動物モデルを用いた体内での有効性評価（in vivo試験）や酵素-阻害剤複合体構造の解明によりさらに改良を進め、将来的な臨床応用に向けた研究を加速させます。

研究者コメント　乳がんにおける男性ホルモンの役割や関連する酵素については、まだ多くの謎に包まれています。DHRS11は比較的なじみの薄い酵素かもしれませんが、その特異的阻害剤を開発することには、基礎研究を大きく加速させる重要な意義があると考えています。こうしたニッチな分野への探求が、最終的には治療法が限られる患者さん一人ひとりに最適な治療を届ける『個別化医療』への道に繋がることを願っています。

謝辞　本研究は、AMED橋渡し研究プログラム（シーズA）（課題番号 21lm0203002）、岐阜大学COMIT共同研究 2024、公益財団法人鈴木謙三記念医科学応用研究財団、公益財団法人松籟科学技術振興財団、およびKing Faisal University（Grant No. KFU254489）の研究助成金により行われました。

用語解説 ※1　DHRS11： Dehydrogenase/reductase (SDR family) member 11。アンドロゲン（男性ホルモン）の合成に関わる酵素。

※2 カピバセルチブ（Capivasertib）：がん細胞の生存に関わるPI3K/AKT経路をブロックする薬剤。臨床で広く研究されているが、耐性が生じることが課題となっている。

※3 LAR TNBC：トリプルネガティブ乳がんの一種で、アンドロゲン受容体（AR）を発現し、そのシグナルによって増殖する性質を持つ。

論文情報雑誌名：European Journal of Medicinal Chemistry
論文タイトル：Synthesis of potent human DHRS11 inhibitors and their efficacy against androgen-dependent proliferation and sensitivity to AKT inhibitor Capivasertib of triple-negative breast cancer cells
著者：Yuri Miyamoto, Wakana Hirai, Tomofumi Saka, Masatoshi Tanio, Yudai Kudo, Yuta Yoshino, Yusuke Nakagawa, Nao Kobayashi, Sana Takada, Takuya Okada, Naoki Toyooka, Mahmoud Kandeel, Nobutada Tanaka, Akira Ikari, and Satoshi Endo
DOI: 10.1016/j.ejmech.2026.118649

早朝食欲促進による高齢フレイル改善法を発見

岐阜大学 — Thu, 12 Feb 2026 10:00:00 +0900

2026年2月12日
岐阜大学
関西電力医学研究所
早朝食欲促進による高齢フレイル改善法を発見～漢方薬による高齢マウスの活動開始期の摂食促進と心身機能回復～

本研究のポイント・漢方薬の人参養栄湯※1は、老齢マウスの食欲と心身機能を高め、虚弱性（フレイル）を改善することが分かりました。
・人参養栄湯は活動開始期の食欲を促進し、その結果、認知機能や抗ストレス機能、握力を向上させることが分かりました。
・人参養栄湯の主成分である陳皮やヘスペリジン（みかんの主成分）も同様の摂食促進作用を示しました。
・人参養栄湯を医薬品として、陳皮・ヘスペリジンを食品・サプリメントとして摂取することで、早朝の食欲と朝食摂取を促進し、高齢者のフレイルを軽減することが期待できます。

研究概要　岐阜大学大学院医学系研究科糖尿病・内分泌代謝内科学招へい教授/関西電力医学研究所統合生理学研究センター長の矢田俊彦らの研究グループは、マウス実験により高齢者の食欲不振とフレイルの改善につながる方法を発見しました。
　高齢者が身体的、精神的、社会的に能力を失っていく「フレイル」は、現代の高齢化社会において深刻な課題です。フレイルと老化に対する対策は強く求められているものの、現時点では確立されていません。フレイルを有する高齢者は、しばしば食欲減退と栄養不足が見られるため、摂食行動への効果的な介入が必要です。本研究は、漢方薬で知られる「人参養栄湯」が、投与タイミングにかかわらず、活動開始期の摂食を促進し、その結果、高齢マウスの不安様行動が低下し、記憶力、握力を向上させることを明らかにしました。これにより、「活動開始期の摂食によるフレイル改善」という概念を確立しました。
　本研究の新規性は、「いつ食事をするか」が精神的・身体的活動にとって重要であり、その決定的なタイミングが活動開始期であることを示したことです。本研究は、高齢者の早朝の食欲を促進し朝食を充実させることで、フレイルを治療する新たな方法を提案します。
　本研究成果は、現地時間2026年1月27日にThe Journal of Physiological Science誌のオンライン版で発表されました。

研究背景　近年、日本をはじめ多くの先進国では高齢化が急速に進行しており、高齢者人口の増加に伴ってフレイルへの関心が高まっています。加齢やフレイルへの対応策は急務ですが、依然として十分な方法は確立されていません。

研究成果　生体の機能は24時間の中で変動しており（概日リズム）※2、摂食行動はその典型例です。高齢者とフレイルを持つ方はしばしば概日リズム障害を伴うこと、さらに食欲不振を示すことが知られています。従って、摂食の概日リズムは、フレイルの治療標的となる可能性があります。
　一方、漢方薬の人参養栄湯（NYT）は、認知症高齢者の食欲不振・疲労感・筋萎縮を改善し、記憶機能を維持すること、また、マウスモデルにおいて食欲不振・筋萎縮を改善することが報告されています。そこで、本研究では、NYTが摂食の概日リズムを変化させ、それによってフレイルを改善するかどうかをマウス実験で検証しました。
　結果、NYTは投与タイミングに関わらず、高齢および若齢マウスは、18:00～20:00時（夜行性動物のマウスの活動開始期）において摂食量を増加させました（摂食概日リズム促進）（図１）。また、NYTを3日間投与したところ、高齢マウスで低下していた抗不安行動、記憶力、握力が回復し、これらの効果は、18:00～20:00時に餌を与えない、または対照群とペアー給餌することで消失しました（図２）。一連の結果は、NYTによる活動開始期の摂食促進が高齢マウスの身体・精神機能を回復させ、フレイルに対抗することを示しています。
図１. 高齢マウスへ人参養栄湯(NYT)を12:00時に投与すると、18-20時選択的に摂食量を増加し(a)、 1日摂食量に影響しない(b) 【活動開始期食欲/摂食促進】。

図２. 人参養栄湯(NYT)の３日間投与は、高齢マウスで低下した抗不安行動(a,d) 、記憶行動(b,e) 、握力(c,f)を回復する。それらの効果は３日間の18-20 時の餌を除く(FD; a-c) 、または、18-20 時の摂餌量を対照群と合わせたペアー摂食(PF, d-f)により遮断される。

　機序としては、NYTが活動開始期に、食欲促進ホルモンのグレリン※３を増加、食欲抑制ホルモン・脳物質のGLP-1※４・CRHを減少させ（図３）、摂食概日リズム促進に関与していると考えられます。さらに、NYTの構成生薬でみかんの主成分である陳皮とヘスペリジンは摂食概日リズムを促進し、陳皮を欠くNYTには効果がない（図４）ことから、これらの物質は摂食概日リズムを促進するNYTの有効な成分であると考えられます。

図３. NYT を12:00時に投与すると、20時の血中グレリンは上昇し(a)、GLP-1は低下する(b)。

図4. 高齢マウスへの (a)陳皮抜きNYT投与は効果がなく、 (b)陳皮および(c)ヘスペリジン投与は18-20 時選択的に摂食促進を起す。

　本研究は、漢方薬の人参養栄湯が、投与タイミングにかかわらず、活動開始期（マウスでは夕方、ヒトでは早朝）選択的に摂食を促進し、その結果、高齢マウスの不安様行動が低下し、記憶力、握力を向上させることを明らかにしました。これにより、「活動開始期の摂食によるフレイル改善」という概念が確立されました（図５）。
　本研究の重要な新規性は、いつ食事をするかが精神的・身体的活動にとって重要であり、その決定的なタイミングが活動開始期であることを示したことです。本研究は、高齢者の早朝の食欲を促進し朝食を充実させることでフレイルを治療する新たな方法を提案します。

図５. 人参養栄湯(NYT)による高齢マウスの活動開始期の食欲/摂食促進と精神的・身体的機能向上：フレイル改善。

今後の展開　人参養栄湯を医薬品として、陳皮、ヘスペリジンを食品・サプリメントとして摂取することで、早朝の食欲と朝食摂取を促進し、高齢者の虚弱性の軽減が期待できます。今後ヒトでの臨床研究を実施し、効果を検証します。
　研究成果を基に、フレイルの予防・改善につながる食品の開発や、宅配などの提供形態の考案・実用化を目指します。同時に、摂食概日リズム促進の更なる機序の解明を通して、「食リズム→抗加齢・フレイル」の概念の確立を目指します。

用語解説 ※１　人参養栄湯
　人参養栄湯は、漢方薬の一つで、人参や陳皮など12種の生薬から構成されており、疲労倦怠、食欲不振、手足の冷えなどに効果があります。
※２　概日リズム
　概日リズム（サーカディアンリズム）とは、1日24時間の中で生体機能がリズミカルに変動することで、血圧、体温、睡眠、摂食行動などはその典型例です。概日リズムを持って変動することが健康の維持に重要です。うつ病や肥満など多くの疾患、また加齢で概日リズムの障害が観察されます。
※3　グレリン
　空腹時に胃から分泌され、食欲を作るホルモン。脳の摂食中枢に作用する。
※４　Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)
　食後に腸から分泌され、インスリン分泌を促進し満腹感を作るホルモン。GLP-1受容体作動薬は糖尿病治療薬として開発され、最近肥満の治療薬としても使用され、優れた効果を発揮し注目されている。

論文情報雑誌名：The Journal of Physiological Science
論文タイトル：Circadian feeding promotion by Ninjin’yoeito counteracts frailty in aged mice
著者：Lei Wang, Yermek Rakhat, Masanori Nakata, Katsuya Dezaki, Hitoshi Kuwata, Boyang Zhang, Wanxin Han, Seiya Bann, Chikara Abe, Noboru Ogiso, Takashi Sakurai, Shin Tsunekawa, Daisuke Yabe, Yusaku Iwasaki, Yutaka Seino, and Toshihiko Yada
DOI: 10.1016/j.jphyss.2026.100062

卵巣癌の急速な腹膜播種形成のメカニズムを発見！

岐阜大学 — Mon, 09 Feb 2026 09:00:00 +0900

2026年2月2日
名古屋大学
岐阜大学
科学技術振興機構（JST）
卵巣癌の急速な腹膜播種形成のメカニズムを発見！～癌細胞は腹腔内環境を巧みに制御して播種を形成する～

本研究のポイント・卵巣癌は早期発見が極めて難しく、ほとんどの患者が腹膜播種(はしゅ)※1という腹腔内※2に転移を伴う進行期で診断される予後不良な癌である。腫瘍発生部位である卵管・卵巣から遊離した癌細胞が、腹水※3を介して腹膜へと到達することで腹膜播種を生じると考えられているが、その過程に関しては不明な点が多い。
・腹膜内は他の組織とは異なる細胞で構成されているが、腹膜中皮細胞※4が腹水中にも存在することをsingle-cell RNA sequencing解析※5を用いて明らかにした。腹水中に遊離した卵巣癌細胞は、中皮細胞と複合体スフェロイド※6を形成していることを最新の顕微鏡技術およびマウスモデルを用いて明らかにした。
・卵巣癌-中皮細胞スフェロイド(aggregated cancer-mesothelial spheroid: ACMS)の内部では、卵巣癌細胞から放出されるTGF-β1※7を中心としたシグナルにより、中皮細胞に劇的な変化が生じる一方で、卵巣癌自体には大きな変化が起きていないことを明らかにした。変化した中皮細胞はFascin-1※8などの浸潤に寄与するタンパクを発現して組織に積極的に浸潤し、卵巣癌はその経路を利用することで容易に腹膜播種を形成できることを示した。
・卵巣癌は自身が変化せずとも、腹腔内の中皮細胞の性質を巧みにコントロールすることによって、卵巣癌の特徴である短期間に急速な腹膜播種形成を引き起こせるメカニズムを解明した（図1）。

図1. 本研究の研究結果をまとめた図。原発である卵管・卵巣から脱落した卵巣癌細胞は即座に周囲の腹水中に存在する腹膜中皮細胞とスフェロイド(ACMS)形成を行い、腹水中で生存することが可能となる。このACMS形成を通して、卵巣癌細胞は主にTGF-β1刺激により腹膜中皮細胞の性質を劇的に変化させる。TGF-β1刺激を受けた中皮細胞は浸潤能が高くなり、組織へ積極的に浸潤する。卵巣癌細胞はその浸潤経路を辿っていくのみで、腹膜の至る所へ播種を形成することができると考えられる。

研究概要　名古屋大学大学院医学系研究科産婦人科学の宇野枢(うのかなめ) 客員研究者(元:大学院生／名古屋大学・ルンド大学国際連携総合医学専攻Joint-Degree Program、現：ルンド大学post-doctoral fellow)、同大学医学部附属病院産科婦人科の吉原雅人(よしはらまさと) 病院講師、同大学大学院医学系研究科産婦人科学の梶山広明(かじやまひろあき) 教授、腫瘍病理学の榎本篤 (えのもとあつし)教授、岐阜大学大学院医学系研究科腫瘍病理学の富田弘之 (とみたひろゆき)准教授らの研究グループは、ルンド大学Division of Translational Cancer Research、トヨタ記念病院との共同研究で、卵巣癌-中皮細胞スフェロイドという腹水中の構造形成が、卵巣癌の特徴である急速な腹膜播種形成に重要となるメカニズムを発見しました。
　本研究では、なぜ卵巣癌を早期発見することが難しいのかという臨床的疑問を、最新の遺伝学的解析と顕微鏡技術、マウスモデルを用いて検討しました。これまでは、発生部位である卵管・卵巣から腹腔内に脱落した卵巣癌細胞は、単独で腹水中に存在していると考えられていましたが、本研究では、豊富な臨床腹水検体を用いて、卵巣癌細胞が単独ではなく、複数の細胞が集合するスフェロイドという特徴的な構造で生存していることを示しました。またそのスフェロイドが、実際には卵巣癌細胞単独ではなく、腹腔内の最も重要な正常細胞の一つである中皮細胞とスフェロイドを形成していることを、最新の顕微鏡技術と特殊なマウスモデルを用いて明らかにしました。
　この卵巣癌-中皮細胞スフェロイド(ACMS)は、卵巣癌単独のスフェロイドと比較して、腹腔内条件で生存率が高く、通常の抗癌剤に対しても抵抗性が高く、また腹膜表面への浸潤能が非常に高いことを、連続撮影で可視化することに成功しました。この卵巣癌-中皮細胞スフェロイド(ACMS)形成を通して、卵巣癌からのTGF-β1を中心としたシグナルにより、中皮細胞に劇的な変化が生じる一方で、卵巣癌自体には大きな変化が起きていないことを明らかにしました。卵巣癌にコントロールされた中皮細胞はFascin-1などの浸潤に関与するタンパク発現を増加させて組織に積極的に浸潤し、卵巣癌は中皮細胞が形成した経路を利用することで早期に、そして容易に腹膜播種を形成できることを明らかにしました。
　この研究成果により、卵巣癌細胞と正常細胞との関わりの重要性が認識され、卵巣癌の早期播種形成のメカニズムの解明や新たな治療アプローチ再考の必要性、さらには卵巣癌再発のメカニズム解明につながることが期待されます。
　本研究成果は、2026年2月6日付（日本時間2月7日4時）で国際科学総合雑誌『Science Advances』に掲載されます。

１．背景　卵巣癌は、早期発見が非常に難しく、3ヵ月ごとの超音波検査や腫瘍マーカー採血検査を行ったとしても早期に診断することは困難であり、卵巣癌のスクリーニング方法は確立されていません。また、初期には症状が乏しいため、卵巣癌患者の約70%は、腹腔内に多量に播種病巣と腹水が存在する進行期で発見されます。そのため、卵巣癌はサイレントキラーとも呼ばれる最も予後の悪い婦人科癌です。これまで、卵巣癌がなぜ短期間に急速に腹腔内播種を形成できるのかは分かっていませんでした。
　他癌種と比較して、卵巣癌は腹膜播種という特徴的な転移様式にて、お腹の中に多くの転移を形成します。これは、他癌種が血中やリンパ管を通して転移をきたすのとは異なり、腹腔内に脱落した卵巣癌細胞が、腹水中で生存し、その腹水を利用して腹腔内に生着することを指しています。また、過去の研究の多くは、腹水中の細胞成分を、他の組織と同様に扱っていたため、特殊な腹腔内環境を十分に説明できておらず、正確な細胞構成も明らかになっていませんでした。
　本研究では、この腹水中に存在する卵巣癌細胞が、どのようにして腹水中で生存することができ、腹膜播種を早期に形成できるのかについて、多くの臨床検体と特殊なマウスモデルを、最新の顕微鏡技術と遺伝解析技術を用いて明らかにすることを目的としました。

２．研究成果　本研究では、下記の5つの点について最新の技術を用いて明らかにしました。

①. 卵巣癌は腹水中でスフェロイドという細胞集合体として生存していること。
②. 腹水中には中皮細胞が最も多く存在する間質細胞であること。
③. 卵巣癌細胞は中皮細胞と癌―中皮細胞スフェロイド(ACMS)を形成していること。
④. ACMSは卵巣癌単独のスフェロイドよりも非常に高い浸潤能を持っていること。
⑤. ACMS形成を通して、卵巣癌細胞は中皮細胞の性質を劇的に変化させることができ、変化した中皮細胞が高い浸潤能を獲得し、卵巣癌はその経路を辿るだけで播種形成を行うことができること。

　以下ではそれぞれの内容について詳細に解説します。

①. 卵巣癌は腹水中でスフェロイドという細胞集合体として生存していること。
　実際の患者さんの腹水検体の観察を通して、卵巣癌のほぼ99%はスフェロイドという細胞集塊を形成していることを確認しました。この構造は検体により多様な構造を示しており、単独の卵巣癌細胞はほぼ確認できませんでした（図2）。

図2. 腹水中に存在する卵巣癌細胞の形態。ほぼ全ての細胞が細胞集塊であるスフェロイドという構造を形成している。大きさや形は検体によって多様である。スケールバー：50μm

②. 腹水中には中皮細胞が最も多く存在する間質細胞であること。
　癌細胞スフェロイドの周囲には、単独の正常細胞が多く存在しています。その細胞構成を、病理学的な形態的評価と、single-cell RNA sequencing解析のデータを用いて、詳細に評価しました。その結果、これまで腹水中に多く存在するとされていた間質細胞である線維芽細胞(fibroblast)のほとんどが、実際には中皮細胞で形成されていることを明らかにしました（図3）。この結果は、過去の報告で線維芽細胞とされていた細胞の性質が、実は中皮細胞についての性質であった可能性を示唆しており、癌が発生する部位によって、構成細胞を入念に検討する必要があることを示しています。

図3. 原発(Primary)、播種(Metastatic)、リンパ節(Lymph Node)、腹水(Ascites)における正常間質細胞の分布をsingle-cell RNA sequencing解析で示した図。左図は線維芽細胞(Fibroblast)マーカー、中央は中皮細胞(Mesothelial cell)マーカーを発現する細胞を示す。腹水中の細胞は中皮細胞マーカーを多く発現していることを示している。右図は各細胞がそれぞれの組織で構成する細胞を示し、水色の中皮細胞(Mesothelial cells)が腹水(Ascites)の最も重要な間質細胞であることを示す。

③. 卵巣癌細胞は中皮細胞と癌―中皮細胞スフェロイド(ACMS)を形成していること。
　スフェロイドの詳細な観察により、多くのスフェロイドでは、卵巣癌細胞のみではなく、中皮細胞様の細胞も卵巣癌スフェロイドに含まれていることが分かりました。この卵巣癌スフェロイドの構造を明らかにする目的で、内部まで立体的に観察できる最新の顕微鏡技術である多光子顕微鏡を用いてスフェロイド全体を観察した結果、60%以上の癌スフェロイドには中皮細胞が含まれていることを明らかにしました（図4）。また、この中皮細胞の割合は、抗癌剤使用後の検体で著明に増加していました（図5）。さらに中皮細胞を赤色に標識できるようにした特殊なマウスモデルを用いて行った実験でも、緑色に染色した癌細胞は、赤色の中皮細胞とスフェロイドを形成していることを明らかにしました。これらの結果を踏まえ、この卵巣癌細胞―中皮細胞スフェロイドを新たにAggregated Cancer-Mesothelial Spheroid (ACMS)と定義しました。

図4. 卵巣癌-中皮細胞スフェロイドの代表的な図。緑色は中皮細胞を標識するHBME1染色陽性の中皮細胞、赤色は癌細胞スフェロイドの全体像を示す染色。卵巣癌スフェロイドは、卵巣癌単独ではなく、中皮細胞が含まれていることを多光子顕微鏡という高度な顕微鏡で確認した。スケールバー：50μm

図5. 抗癌剤使用後の卵巣癌-中皮細胞スフェロイドの形態変化図。図4と比較して卵巣癌スフェロイドに占める中皮細胞の割合が増加しており、このようなスフェロイドは抗癌剤耐性を持っていることを示唆する所見である。スケールバー：50μm

④. ACMSは卵巣癌単独のスフェロイドよりも非常に高い浸潤能を持っていること。
　続いて、なぜ卵巣癌細胞は中皮細胞とスフェロイドを形成する必要があるのかについての検討を行いました。その結果、癌細胞―中皮細胞スフェロイド(ACMS)は、卵巣癌細胞単独のスフェロイドと比較して、腹水中での生存率が高く、抗癌剤に対して抵抗性を持つこと、さらに周囲の組織への浸潤能が高いことが分かりました。ACMSからどのように他臓器へ浸潤を行うかを、継時的な撮影で詳細に観察したところ、常に中皮細胞が先に周囲へ浸潤し、卵巣癌細胞はその後を追うように、組織へ浸潤している所見を確認しました（図6）。

図6. 卵巣癌―中皮細胞スフェロイド(ACMS)から中皮細胞が周囲の組織へ浸潤する図。卵巣癌細胞は緑色、中皮細胞は赤色に標識しています。左図は赤色の中皮細胞が周囲のコラーゲン組織へ積極的に浸潤し、緑色の卵巣癌細胞はその後ろを追ってくる所見を示す。右図は正常腹膜中皮細胞(青色)へ、スフェロイドを形成していた中皮細胞(赤色)が先に浸潤をしている所見である。緑色の卵巣癌細胞はまだ内部にとどまっているため、卵巣癌細胞単独のスフェロイドではほとんど浸潤を示さない。スケールバー：200μm

⑤. ACMS形成を通して、卵巣癌細胞は中皮細胞の性質を劇的に変化させることができ、変化した中皮細胞が高い浸潤能を獲得し、卵巣癌はその経路を辿るだけで播種形成を行うことができること。
　卵巣癌細胞―中皮細胞スフェロイド(ACMS)内で、卵巣癌細胞と中皮細胞にどのような遺伝子発現の変化が起こっているのかを確認したところ、卵巣癌細胞での遺伝子発現変化はわずかであった一方で、中皮細胞には劇的な変化が起こっていることを確認しました。その中で、特にTGF-β1経路が上昇しており、その結果、中皮細胞での浸潤に寄与するタンパクであるFascin-1やMMP2/9などが上昇していることを確認しました。卵巣癌との接触を受けて、性質が大きく変わった中皮細胞は高い浸潤能を持つことを示しました（図7）。その結果、卵巣癌細胞はACMS形成を通して中皮細胞を巧みにコントロールし、転移の足掛かりを形成させ、卵巣癌細胞自身は大きく変化することなく、短期間に広範な腹膜播種を形成できることを示しました（図1）。

図7. 卵巣癌細胞とのスフェロイド形成を通して中皮細胞は遺伝子発現を劇的に変化させる(左図)。主な経路であるTGF-β１刺激により、浸潤に関与するスパイク状のinvadopodiaと呼ばれる構造が増加する(右図)。

3．今後の展開　本研究成果は、卵巣癌の本質に関わる部分を明らかにすることができたとともに、卵巣癌細胞―中皮細胞スフェロイド(ACMS)の強固な結合は、抗癌剤耐性の原因と考えられます。このACMSにおける治療抵抗性をさらに検討することで、今後の治療戦略や高い再発率のメカニズム解明の足掛かりになる可能性があります。また卵巣癌に対するカルボプラチン腹腔内投与が先日、日本で薬事承認・保険適用となり、日常臨床において腹腔内ポートを通じた腹水へのアクセスが可能となりました。腹腔内への薬剤投与に際して、経時的な腹水細胞診に加えてACMSの存在や質を評価することは、治療効果推定のバイオマーカーや治療抵抗性の鍵となる可能性があります。今後、腹腔内温熱化学療法（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy: HIPEC）など、ACMSを標的とした補助治療により、上述したカルボプラチンなどの通常の抗癌剤の効果をより増強させることにより、腹膜播種の予後改善が見込まれます。また、腹膜播種をきたす他領域の癌種（胃癌、大腸癌、膵癌など）へも応用できる可能性があり、本研究をさらに発展させ、治療応用へ繋げていく予定です。

用語説明 ※１）腹膜播種：腹膜を覆う腹膜表面へ広汎に腫瘍細胞が転移巣を形成する卵巣癌に特徴的な転移形態。
※２）腹腔内：いわゆる腹部と言われる領域で、腹膜に覆われ、腹部臓器が存在している空間のこと。胃などの消化器官や卵巣もこの空間に存在している。
※３）腹水：腹腔内に存在する液体のこと。正常でも潤滑剤として少量存在しているが、卵巣癌などの悪性腫瘍などでは著明に増加する。卵巣癌の初期症状として腹水が数　リットル溜まることによる腹部の違和感から受診する患者が多い。
※４）腹膜中皮細胞：腹膜全体の表面を覆う単層の上皮細胞。腹水中にも存在する。上皮細胞と間葉系細胞の性質を変化させることができ、強い炎症の際には、癌細胞のような形態を示す中皮細胞も存在する。
※５）single-cell RNA sequencing解析：細胞を一つ一つ分離して、その１細胞における遺伝子発現(RNA発現)を検査できる最先端の遺伝子解析技術。この方法により、これまでは、確認できなかった細胞成分を明確に分離できるようになった。
※６）スフェロイド：細胞同士が結合してある程度の塊を作った成分のこと。大きさは数細胞のものから数細胞が集合するものまで様々な大きさが存在する。
※７）TGF-β1：トランスフォーミング増殖因子-β1。上皮間葉転換に関わる代表的な因子であり、細胞の分化や増殖にも関与する。
※8） Fascin-1：細胞が周囲へ浸潤や移動をする時に、進行方向へ腕を伸ばすように構造を変化させる際に、その構造を束ねるように働くとされるタンパク質。これまで多くの癌細胞で浸潤に重要であるとされているが、正常細胞での働きは不明な点が多い。

論文情報雑誌名：Science Advances
論文タイトル：Mesothelial cells promote peritoneal invasion and metastasis of ascites-derived ovarian cancer cells through spheroid formation
著者：Kaname Uno, Masato Yoshihara, Yoshihiko Yamakita, Kazuhisa Kitami, Shohei Iyoshi, Mai Sugiyama, Yoshihiro Koya, Tomihiro Kanayama, Haruhito Sahara, Satoshi Nomura, Kazumasa Mogi, Emiri Miyamoto, Hiroki Fujimoto, Kosuke Yoshida, Satoshi Tamauchi, Akira Yokoi, Nobuhisa Yoshikawa, Kaoru Niimi, Yukihiro Shiraki, Jonas Sjölund, Hidenori Oguchi, Kristian Pietras, Atsushi Enomoto, Akihiro Nawa, Hiroyuki Tomita, Hiroaki Kajiyama
DOI: 10.1126/sciadv.adu5944

低分子コアセルベートの内部構造を分子レベルで解明

岐阜大学 — Wed, 04 Feb 2026 14:00:00 +0900

2026年2月4日
岐阜大学
低分子コアセルベートの内部構造を分子レベルで解明

本研究のポイント・液–液相分離により液体性の高い構造体「コアセルベート」を形成する新たな低分子化合物(コアセルベート形成分子)を開発しました。
・還元刺激によって分解できるコアセルベートの開発に成功しました。
・コアセルベート形成分子の僅かな化学構造の違いが構造体表層と内部の不均一性を生むことを分子レベルで解明しました。

研究概要　岐阜大学高等研究院東小百合特任助教、自然科学技術研究科修士課程2年生の藤本竜太郎さん、工学部化学・生命工学科池田将教授らの研究グループは、低分子化合物からなる新たな刺激応答性コアセルベートを開発し、同大学糖鎖生命コア研究所 (iGCORE) の廣澤幸一朗特任助教、鈴木健一教授、名古屋大学大学院情報学研究科金丸恒大博士、吉田紀生教授と共同で、1分子イメージング技術および分子動力学シミュレーションを駆使し、コアセルベート形成分子の僅かな化学構造の違いが構造体表層と内部の不均一性を生むことを分子レベルで解明しました。
　本成果は、低分子化合物を用いたコアセルベートの合理的分子設計を提案し、生体機能材料や高度なコアセルベート型人工細胞の構築に向けた基盤を提供するものです。
　研究成果は、現地時間2026年2月1日に学術雑誌「JACS Au」のオンライン版 (Open Access) で発表されました。

本研究の概要図

研究背景　生体内では、液–液相分離注1により生じる膜を持たない液滴状の区画「コアセルベート注2」が、細胞内での機能制御や分子反応の場として重要な役割を果たしています。従来のコアセルベート研究は、高分子からなる複雑な集合体が中心でしたが、近年では、生体適合性や刺激応答性を精密かつ簡便に制御できる低分子化合物によるコアセルベート形成が注目されています。低分子は分子設計の自由度が高く、人工細胞注3など機能性材料としての応用が期待されています。しかし、「どのような化学構造がコアセルベート形成に適しているのか」、また「分子構造の違いが内部環境にどのような影響を及ぼすのか」といった基礎的理解は十分に確立されていませんでした。特に、コアセルベート内部の水和状態や流動性などのマイクロ環境が、コアセルベートを形成する分子の僅かな化学構造の違い (NO₂の有無や二重結合の有無) によりどのように変化するのかは明らかになっていませんでした (図1)。

図1.研究背景
細胞機能の解明や新規の機能性材料の創出に向け、細胞内構造体「コアセルベート」を化学的に模倣する研究が世界中で盛んに行われている。

研究成果　本研究では、疎水性部位 (ステッカー; NPmoc, Pmoc, cHex) を親水性スペーサー(OEG) で連結した３種類の低分子化合物 OEG-bis-X (X = NPmoc, Pmoc, cHex) を設計し、それらの化学構造がコアセルベート形成と内部環境に与える影響を分子レベルで解析しました。いずれの化合物も水中で直径数µmの球状構造体を形成し、含水率は約40–70%と高く、さらに構造体同士の融合現象も確認されたことから、典型的な液体性コアセルベートであることが示唆されました (図2)。詳細な物性比較の結果、ステッカー構造の違いが内部環境を大きく左右し、含水率および分子拡散速度はいずれもPmoc > cHex > NPmocの順で増大しました。すなわち、Pmocコアセルベートは最も水和が進み流動性が高いのに対し、NPmocコアセルベートはより高粘性で分子運動が制限されていることが明らかとなりました。

図2.(a) コアセルベート形成分子の設計と (b)コアセルベート構造体の顕微鏡観察結果 (スケールバー: 10 µm)

　また、NPmocコアセルベートでは、還元剤によりニトロ基が還元されるとコアセルベートが短時間で崩壊し、内包したゲスト分子が放出されることを確認しました（図3）。この結果は、開発した低分子コアセルベートの刺激応答性薬物徐放キャリアとしての新たな応用可能性を示しています。

図3.NPmocコアセルベートの還元応答性評価
a) OEG-bis-NPmocは還元剤 (亜ジチオン酸ナトリウム) に反応し、図に示す機構に従ってNPmoc部位がスペーサーから脱離する。
b) 蛍光性ゲストを内包したNPmocコアセルベートに還元剤を滴下し、蛍光顕微鏡下で構造変化を追跡した。その結果、コアセルベート構造は20分以内に消失することが確認された。 (スケールバー: 10 µm)

　次に、蛍光プローブをゲスト分子として添加し、コアセルベートの内部環境に依存した分配挙動を評価しました。疎水性色素は全てのコアセルベートに高効率で取り込まれた一方、親水性色素は全てのコアセルベートから排除され、中間的な性質の色素はステッカー部位の化学構造に応じて取り込み量が大きく異なりました。さらに興味深いことに、分子量の異なるテトラメチルローダミン (TMR)注4修飾デキストランの分配挙動を比較したところ、中程度のサイズ (Mw ≈ 70,000) のデキストラン注5は、Pmocコアセルベートでは内部に取り込まれるのに対し、cHexコアセルベートでは内部ではなく表面に蓄積するという顕著な違いが観察されました（図4a）。この分配挙動の違いを明らかにするため、全反射蛍光顕微鏡 (TIRFM)注6による1分子イメージング解析を行ったところ、cHexコアセルベートの表面ではTMR-デキストランの滞在時間が長く、側方拡散も著しく遅いことが示されました (図4b–c)。

図4.ステッカー部位の化学構造(X = Pmoc, cHex)の差異がTMR-デキストランの取り込み挙動に与える影響
a) OEG-bis-NPmocまたはOEG-bis-cHexからなるコアセルベートはいずれもTMR-デキストランを取り込むが、その内部への取り込み挙動はデキストランの分子量に依存した。Pmocコアセルベートは分子量約70,000のTMR-デキストランを内部に取り込む一方、cHexコアセルベートでは表層への集積に留まる様子が蛍光顕微鏡により確認された (スケールバー: 10 µm)。
b) コアセルベート表層におけるTMR-デキストラン1分子の挙動を全反射蛍光顕微鏡 (TIRFM) を用いて1分子イメージングした。その結果、cHexコアセルベート上では、Pmocコアセルベート上と比較して、同一位置における滞在時間が顕著に長いことが観察された (代表例: Pmoc上: 16 ms, cHex上: 530 ms, スケールバー: 5 µm)。
c) b) に示した1分子挙動の定量解析結果。cHexコアセルベート上では、Pmocコアセルベート上と比較して、解離速度定数 (koff) が顕著に低下した。
d) コアセルベート表層にTMR-デキストランが集積する条件下では、コアセルベート同士の融合が抑制されることが観察された。
e) 遠心操作による加圧後においても、各コアセルベートは一定のサイズを維持していた。(スケールバー: 30 µm)

　さらに、全原子分子動力学シミュレーション (AAMD)注7から、cHexコアセルベートではステッカー部位が局所的に集まった疎水クラスターが存在することが明らかとなり、コアセルベート内部および界面での構造の不均一性が示されました。また、種々の実験結果から、cHexコアセルベート表面に蓄積したTMR-デキストランは保護層として機能し、コアセルベート同士の融合を抑制することでサイズ安定性を向上させる効果も示しました (図4d–e)。他の研究グループから過去に報告されている高分子系コアセルベートでは、TMR未修飾のデキストラン自身が保護層を形成する例が報告されていました。それに対して、本研究ではTMR修飾基がアンカーとして働くことでデキストランの局在が制御されている点が新たな発見です (図4d)。したがって、本研究は、低分子コアセルベートの界面構造や融合挙動を、TMR修飾高分子を用いた新規な方法論で制御できることを示し、さまざまな機能性高分子を提示したコアセルベートなど人工細胞材料設計に新たなアプローチを提供するものです。

今後の展開　本研究により、ステッカー構造の僅かな違いが、内部の水和や粘性、さらには内部・表面の構造不均一性といったマイクロ環境を根本的に変化させることが明らかとなりました。これは、低分子コアセルベートを目的に応じて精密に設計するための重要な指針となります。今後は、ステッカーおよびスペーサー部位の化学構造の最適化により、酵素反応の促進、選択的分子濃縮、(薬剤)分子の刺激応答放出制御といった高機能化をさらに推進するとともに、細胞内小器官の機能を模倣する人工細胞材料への応用展開を進めていく予定です。また、界面での高分子の選択的集積現象を活用することで、複数の機能性区画を自在に組み合わせた「多階層人工細胞」の構築にもつながると期待されます。本研究は、低分子材料を基盤とする新しい人工細胞・ソフトマテリアル設計の可能性を切り開くものです。

用語解説注1 液–液相分離 (Liquid–liquid phase separation)
均質な液体が条件に応じて成分濃度の異なる二つの液相に分かれて共存する現象である。液–液相分離は従来、材料科学や高分子化学分野で研究されてきたが、近年、生命科学分野においても重要な現象として注目されている。

注2 コアセルベート
液–液相分離によって生じる、膜を持たない液体状の微小な区画 (液滴)。生体内小器官（ストレス顆粒など）にも見られ、分子濃縮や反応促進・抑制などの機能を持つ。

注3 人工細胞
生きた細胞の構造や機能を人工的に再現したシステム。脂質膜で囲まれたものや、膜を持たない液滴 (コアセルベート) を用いたものなどがあり、生命現象の理解や医療応用につながる。

注4 テトラメチルローダミン（Tetramethylrhodamine; TMR）
オレンジ〜赤色に蛍光を発する色素分子。

注5 デキストラン (Dextran)
グルコースが連なった高分子（多糖）。分子サイズの指標によく利用される。

注6 全反射蛍光顕微鏡（Total Internal Reflection Fluorescence Microscopy; TIRFM）
試料表面近くの極薄い領域（約100–200 nm）のみを選択的に励起できる顕微鏡技術。表面に吸着した分子の1分子観察に適しており、分子の滞在時間や動きを解析できる。

注7 全原子分子動力学シミュレーション (AAMD)
原子一つ一つの位置と相互作用を計算し、分子集合体の動きや構造をシミュレーションする手法。実験では観測が難しい内部構造や相互作用を原子レベルで理解できる。

論文情報雑誌名：JACS Au
論文タイトル：Sticker-Spacer Molecular Design Controls Coacervate Formation and Internal Microenvironments in Low-Molecular Weight Compounds
著者：Sayuri L. Higashi,* Koichiro M. Hirosawa, Ryutaro Fujimoto, Kodai Kanemaru, Norio Yoshida, Kenich G. N. Suzuki, Masato Ikeda*
DOI: 10.1021/jacsau.5c01238

本研究に関連する過去のプレスリリース • 2024年12月24日
金属酵素の活性制御を応用して人工細胞の運命制御に成功
https://www.gifu-u.ac.jp/news/research/2024/12/entry24-13647.html
• 2021年7月27 日
世界最小クラスのアミノ糖誘導体から還元反応によって溶けるゼリー状物質を開発
https://www.gifu-u.ac.jp/news/research/2021/07/entry27-10925.html

炎症やCOPDなどに関わる糖鎖の新たな制御機構

岐阜大学 — Mon, 02 Feb 2026 11:00:00 +0900

2026年2月2日
岐阜大学
炎症やCOPDなどに関わる糖鎖の新たな制御機構〜糖鎖合成酵素FUT8の分泌の仕組みを解明〜

本研究のポイント・FUT8は、タンパク質に付いた糖鎖の根元にコアフコースと呼ばれる構造を作る酵素で、炎症、COPD、がんなどに関わっています。
・FUT8の一部は、SPPおよびSPPL3という二つのプロテアーゼにより切断されることで、細胞外へ分泌されることがわかりました。
・FUT8がSPPやSPPL3により切断されると、FUT8がコアフコースを付けるタンパク質の種類が変化することがわかりました。

研究概要　岐阜大学糖鎖生命コア研究所の木塚康彦教授、連合農学研究科博士課程修了生の富田晟太さん(現：名古屋市立大学薬学研究科特任助教)らの研究グループは、名古屋大学のRebeca Kawahara特任准教授らとの共同研究で、炎症や慢性閉塞性肺疾患(COPD)に関わる糖鎖を作る酵素FUT8の新たな制御の仕組みを解明しました。
　タンパク質に付く糖鎖には膨大な種類が存在し、これら糖鎖は様々な生命現象や疾患において重要な役割を担っています。これら糖鎖は、細胞の中で様々な糖転移酵素（糖鎖合成酵素）の働きによって作られます。これまで、約180種類のヒトの糖転移酵素はほとんど全てが同定されましたが、これら酵素の働きが細胞内で調節される仕組みや、個々のタンパク質に付く糖鎖の形がどのように決まるのかは、まだあまりわかっていません。
　本研究では、炎症、COPD、がんなどに関わる糖鎖（コアフコース）を作る酵素、FUT8に着目し、その活性が細胞内で調節される仕組みを調べました。その結果、本来細胞内に存在するFUT8の一部は、SPP、SPPL3という2つのプロテアーゼにより切断されて細胞外へ分泌されることがわかりました。またこの切断によって、FUT8がコアフコースを付けるタンパク質の種類が変化することも明らかになりました。これらの成果は、体内で複雑な糖鎖が作られる仕組みの解明と、FUT8が関わる様々な疾患の病態解明へつながることが期待されます。
　本研究成果は、現地時間2026年1月28日にThe Journal of Biological Chemistry誌のオンライン版で発表されました。

本研究の概要図

研究背景　糖鎖1）とは、グルコースなどの糖（動物では約10種類の糖が存在）が枝分かれしながら鎖状につながったもので、多くはタンパク質や脂質などに結合した状態で存在しています。動物では、体内の半数程度のタンパク質に糖鎖が付いていると考えられており、糖鎖を持つタンパク質は糖タンパク質と呼ばれています。タンパク質に付いている糖鎖には様々な形のものがあり、タンパク質ごとに糖鎖の形が異なること、また同じタンパク質でも、健康なときと病気のときとで糖鎖の形が変化することなどが知られています。特に、疾患特異的な糖鎖の変化は、実際に医療の現場でがんの診断などに使われており、糖鎖の変化をもたらす仕組みの解明は、医療応用を考える上でも重要です。
　タンパク質に付く糖鎖は、細胞の中で糖転移酵素2）（糖鎖合成酵素）と呼ばれる酵素の働きによって作られます。ヒトの体内には、約180種類の糖転移酵素が存在し、それらの働きが厳密に制御されることで、膨大な種類の糖鎖が作られます。
　糖転移酵素のうち、FUT8 3）は、タンパク質に付いたN型糖鎖4）と呼ばれる糖鎖の根元に作用して、コアフコースと呼ばれる構造を作る酵素です（図1）。これまでの研究で、FUT8が作るコアフコースの減少は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)5）、COVID19 6）の重症化、免疫機能低下、などを引き起こすこと、またFUT8の過剰な働きは皮膚がんや肺がんなどの悪性化に関わるとの報告があることから、FUT8が作る糖鎖は適切な量で存在することが重要だと考えられます。このように、FUT8の作るコアフコースの機能や疾患との関係性が明らかにされてきた一方で、FUT8の細胞内での活性が制御される仕組みはよくわかっていませんでした。そこで本研究では、FUT8の細胞外への分泌に着目し、それによりFUT8の働きが制御される仕組みを調べました。

図1　FUT8が作る糖鎖構造

研究成果　多くの糖転移酵素は、細胞内のゴルジ体7）と呼ばれる小器官において、膜を貫通した状態で存在しています。一方、一部の糖転移酵素は、プロテアーゼ8）と呼ばれる酵素群により切断され、活性を保ったまま細胞外へ分泌されることが以前から知られていました（図2）。そして近年、この糖転移酵素の細胞外への分泌は、細胞内における糖転移酵素の活性の調節に重要な働きがあることがわかってきました(https://www.gifu-u.ac.jp/about/publication/press/20220801.pdf)。FUT8の分泌については、細胞外に存在すること自体はわかっていましたが、どのような仕組みで分泌されるのか、また分泌されることの意義については全くわかっていませんでした。

図2　糖転移酵素の分泌。多くの糖転移酵素は通常、細胞内のゴルジ体と呼ばれる小器官の膜に突き刺さって存在し、糖鎖を生合成する。一部の糖転移酵素は、プロテアーゼによって切断され、活性を保ったまま細胞外へ分泌される。

　本研究ではまず、FUT8の分泌に関わるプロテアーゼの同定を試みました。最近、SPPL3 9）と呼ばれるプロテアーゼが、複数の糖転移酵素を切断し、分泌させることが明らかになっています。そこで、SPPL3や、SPPL3と機能が類似するプロテアーゼの関与を検証するため、SPPL3、および同じファミリー10）に属する、SPP、SPPL2A、SPPL2B、SPPL2Cをそれぞれ欠損させたノックアウト11）細胞 (KO細胞)を作製し、FUT8の分泌量を調べました。その結果、SPPのKO細胞とSPPL3のKO細胞においては、細胞外に分泌されるFUT8の量が通常の細胞 (図3A中のHEK293 細胞12）) に比べて約半分程度に減少していました（図3A）。さらに、SPPとSPPL3を両方欠損させた細胞 (DKO細胞) では、FUT8が細胞外にほとんど分泌されなくなりました（図3B）。一方、SPPL2A、SPPL2B、SPPL2CのKO細胞では細胞外のFUT8の減少は見られませんでした。これらのことから、FUT8はSPPとSPPL3にそれぞれ切断されて、細胞外へ分泌されることがわかりました。

図3　FUT8の分泌に関わるプロテアーゼ。
A : ヒトの培養細胞(HEK293細胞)と、SPP、SPPL2A、SPPL2B、SPPL2C、SPPL3をそれぞれ欠損させたHEK293細胞を用い、細胞外へ分泌されたFUT8の活性を測定した。SPP欠損細胞およびSPPL3欠損細胞では、細胞外に存在するFUT8の量がHEK293細胞に比べ減少した。
B : HEK293細胞、SPP欠損細胞、SPPL3欠損細胞、SPP/SPPL3 double欠損(DKO)細胞について、Aと同様の実験を行った。

　次に、FUT8が切断されて分泌されるメカニズムをさらに詳しく調べるため、細胞外に分泌されたFUT8を精製し、N末端13）のアミノ酸配列14）を調べました。その結果、細胞外のFUT8のN末端は、ステム領域15）のほぼ中央付近であることがわかりました（図4A）。これまでの研究で、SPPやSPPL3は、膜を貫通している領域近傍でタンパク質を切断することがわかっていましたが、同定されたステム領域内のN 末端は、SPPやSPPL3による予想切断位置と大きく乖離していました。このことから、FUT8はSPPもしくはSPPL3により切断された後、また別のプロテアーゼによってさらに切断されるという、2 段階の切断を受けている可能性が考えられました（図4B）。

図4　FUT8の切断と分泌のメカニズム
A : 全長のFUT8の構造(左)と、細胞外に分泌されたFUT8の構造(右)。SPP、SPPL3は、膜貫通領域の末端付近を切断することが知られている。一方、分泌されたFUT8のN末端は、ステム領域の中央付近であることがわかった。
B : 予想されるFUT8の切断メカニズム。まずSPPもしくはSPPL3によって膜近傍の領域が切断され、その後に未知の酵素により二段階目の切断が起こると考えられる。

　最後に、FUT8が切断、分泌されることの意義について調べました。これまで、糖転移酵素が切断分泌されることによって、糖転移酵素の活性や基質特異性16）が変化することが報告されています。そこで、グライコプロテオミクス17）という方法を用い、FUT8によってどのようなタンパク質にコアフコースが付けられたのかを網羅的に調べました。その結果、SPPやSPPL3を欠損した細胞では、タンパク質に付いたコアフコースの量が減少していました（図5A）。さらに、詳細に調べたところ、SPPとSPPL3の欠損細胞では、コアフコースが減少したタンパク質の種類が異なることがわかりました（図5B）。このことから、SPPやSPPL3によってFUT8が切断、分泌されると、FUT8の糖鎖合成機能が変化し、一部のタンパク質へのコアフコースの付加の度合いが変化することがわかりました。つまり、SPPやSPPL3による切断は、FUT8がどのようなタンパク質にコアフコースを付けるのかという、基質特異性を変化させることがわかりました。

図5　FUT8の切断と分泌による機能の変化
A : SPP、SPPL3、もしくは双方が欠損したHEK293細胞の培養培地中のタンパク質について、グライコプロテオミクスと呼ばれる手法を用い、コアフコースがついたタンパク質を網羅的に調べた結果。
B : Aの分析において、コアフコースがついたタンパク質の中で、コアフコースの量が多いものを赤、少ないものを緑で表示した。

今後の展開　本研究は、コアフコース合成酵素であるFUT8の分泌の仕組みとその意義を明らかにしました。FUT8が作るコアフコースの量の増減は、炎症、COPDや感染症の重症化、がんや精神疾患など、様々な疾患との関わりが報告されています。これまで、FUT8の活性を細胞内で制御する仕組みについてはほとんどわかっておらず、本研究によりその仕組みの一端が明らかになりました。本研究の成果は今後、ヒトの細胞が持つ複雑な糖鎖の生合成の仕組みの解明と、コアフコースが関わる様々な疾患の病態解明や治療への応用が期待されます。

用語解説 1）糖鎖：グルコース (ブドウ糖) などの糖が鎖状につながった物質。遊離の状態で存在するものもあれば、タンパク質や脂質に結合した状態のものもある。デンプン、グリコーゲンなどの多糖では、数多くの糖がつながり、糖鎖だけで遊離の状態で存在する。一方タンパク質に結合したものは、数個から20個程度の糖がつながったものが多い。

2）糖転移酵素：糖鎖を合成する酵素のことで、ヒトでは180種類程度存在することが知られている。主に、細胞の中のゴルジ体と呼ばれる小器官に存在している。

3）FUT8：糖鎖を合成する糖転移酵素の一種で、細胞の中のゴルジ体に存在し、コアフコースと呼ばれる糖鎖の部分構造を作る。

4）N型糖鎖：タンパク質に付く糖鎖の種類の1つで、タンパク質のアスパラギン残基（アミノ酸の1文字表記法でNと表記）に結合している。ヒトでは7,000種類以上のタンパク質がN型糖鎖を持つと考えられている。

5）慢性閉塞性肺疾患(COPD)：肺気腫や慢性気管支炎の総称。気道の閉塞による呼吸困難を引き起こす。世界保健機関(WHO) によれば、2021年の世界の死亡原因の4位を占めている。COPD は Chronic Obstructive Pulmonary Disease の略。

6）COVID19：2019年に発生し、世界的流行をもたらした新型コロナウイルス感染症。

7）ゴルジ体：細胞の中の膜に隔てられた小器官の一つで、糖鎖の合成やタンパク質などの生体分子の輸送などを行なっている。

8）プロテアーゼ：タンパク質を切断する酵素の総称。

9）SPPL3：プロテアーゼの一種で、Signal peptide peptidase like 3の略。小胞体やゴルジ体などの細胞内小器官に存在し、糖転移酵素などを切断することで細胞外へ分泌させることが知られている。

10）ファミリー：遺伝子の複製により生じた複数の類似遺伝子のこと。それらの遺伝子ファミリーから作られるタンパク質も、類似のアミノ配列を持つことから、類似した機能を持つ。

11）ノックアウト：特定の遺伝子を改変してその機能を失わせること。現在では、世界中の研究室で、ゲノム編集技術などにより培養細胞や実験モデル動植物などの遺伝子のノックアウトが行われている。しばしばKO (knockout)と略される。

12）HEK293細胞：ヒト胎児腎臓由来の培養細胞。生命科学の実験に汎用される。

13）N末端：タンパク質の末端の一つで、遊離のアミノ基（NH2）が存在する側の末端。もう一端はC末端で、遊離のカルボキシ基が端にある。タンパク質は、N末端からC末端に向かって、アミノ酸がペプチド結合で連なることによって作られる。

14）アミノ酸配列：タンパク質やペプチドを構成する鎖状につながったアミノ酸の順番のこと。

15）ステム領域：糖転移酵素において、膜を貫通する領域と、糖を転移する触媒領域をつなぐ領域のこと。

16）基質特異性：酵素が行う反応において、特定の構造を持った物質のみを厳密に酵素が認識して反応する性質のこと。基質とは、化学反応における出発物質のこと。酵素と基質は鍵と鍵穴の関係に例えられる。

17）グライコプロテオミクス：プロテオミクス(試料中に含まれているすべてのタンパク質の種類を特定する解析手法)を応用し、試料中の糖タンパク質を網羅的に解析する手法。糖タンパク質の上のどこにどのような構造の糖鎖が付いているかを特定できる。

論文情報雑誌名：The Journal of Biological Chemistry
論文タイトル：Signal peptide peptidase (SPP)- and SPP-like 3 (SPPL3)-dependent shedding of α1,6-fucosyltransferase (FUT8) differentially affects core fucosylation
著者：Seita Tomida, Rebeca Kawahara, Kristina M. Bienes, Yuko Tokoro, Takahiro Yamasaki, Yasuhiko Kizuka* (*責任著者)
DOI: 10.1016/j.jbc.2026.111209

ダイアベティス（糖尿病）に伴う筋肉の衰えを防ぐ仕組みを解明

岐阜大学 — Fri, 30 Jan 2026 14:00:00 +0900

2026年1月30日
岐阜大学
藤田医科大学
京都大学
ダイアベティス（糖尿病）に伴う筋肉の衰えを防ぐ仕組みを解明 ― 筋肉を守る「糖を感知する仕組み」に着目した新たなモデルマウス ―

本研究のポイント・ダイアベティス（糖尿病）をもつ高齢者で大きな問題となる「サルコペニア（筋肉量の減少、筋力や身体機能の低下）」について、その発症や重症化に関わる新たな仕組みの一端を明らかにしました。
・生体が糖を感知する仕組みに重要な役割をもつ転写因子「ChREBP（＊1）」が、インスリン不足により生じるダイアベティスの状態において、筋肉を守る役割を果たしている可能性を明らかにしました。
・インスリン不足によって生じるダイアベティスのモデルマウスにおいて、ChREBPを欠損させると、血糖値が同程度であっても、著しい筋萎縮、筋力低下、さらには寿命の短縮が認められました。
・本研究で確立したマウスは、ダイアベティスをもつ人におけるサルコペニアの病態解明や、予防・治療法の開発に役立つ新たな研究モデルになると期待されます。

研究概要　岐阜大学大学院医学系研究科糖尿病・内分泌代謝内科学の今泉俊則大学院生、恒川新教授、藤田医科大学医学部臨床栄養学の飯塚勝美教授および京都大学大学院医学研究科糖尿病・内分泌・栄養内科学の矢部大介教授らの研究グループは、ダイアベティス（糖尿病）をもつ人で起こりやすい「サルコペニア（筋肉量の減少、筋力や身体機能の低下する疾患）」に着目し、その病態解明を目的とした研究を実施しました。
　サルコペニアは、転倒や寝たきり、要介護状態につながりやすく、特にダイアベティスをもつ高齢者では大きな健康課題です。これまで、ダイアベティスによるサルコペニアは、主に「インスリン不足」や「高血糖」が原因と考えられてきました。しかし、筋肉が糖をどのように認識し反応するかについては十分な研究がありませんでした。
　本研究では、インスリン不足によって生じるダイアベティスのモデルマウス（Akitaマウス）と、糖を感知する仕組みに重要な役割をもつ転写因子ChREBPを欠いたマウスを組み合わせて解析しました。その結果、血糖値が同程度に高くても、ChREBPが欠損すると、筋肉量と筋力が著しく低下し、寿命も短くなることが明らかになりました。さらに筋肉の組織を詳しく調べたところ、筋肉を分解する方向に働く遺伝子の発現が高まり、とくに瞬発力を担う筋繊維が細くなっていることが確認されました。これらの結果から、ChREBPを介した「糖を感知する仕組み」が、ダイアベティスの状態において筋肉を守る重要な役割を担っている可能性が示唆されました。
　本研究成果は、日本時間2026年1月22日に、英国内分泌学会雑誌『Journal of Endocrinology』に掲載されました。

研究背景　サルコペニアとは、加齢や低栄養などを背景として、筋肉量や筋力、さらには身体機能が低下した状態を指します。サルコペニアが進行すると、転倒しやすくなったり、日常生活動作に支障をきたしたりするため、健康寿命を縮める大きな要因となります。ダイアベティスをもつ人では、年齢や発症の原因を問わず、サルコペニアを合併しやすいことが知られています。しかし、その発症や進行の詳しい仕組みは十分に解明されておらず、効果的な予防や治療につながる新たな視点が求められていました。

研究成果　この研究では、インスリン不足によって生じるダイアベティスのモデルであるAkitaマウスを用いて、生体が糖を感知する仕組みに重要な役割をもつ転写因子ChREBPが、骨格筋にどのような影響を及ぼすかを検討しました（図1）。
図1

　ChREBPを欠損させたAkitaマウスでは、通常のAkitaマウスと比較して、高血糖やインスリン分泌障害の程度に大きな差は認められなかった一方で、体重、骨格筋重量、握力が著しく低下していました。さらに、持久力の指標であるトレッドミル走行距離も短縮する傾向がみられました。これらの結果から、インスリン分泌不全型糖尿病において、ChREBPが骨格筋量や筋力を維持する防御的な役割を果たしている可能性が示唆されました。
　加えて、生存率の低下や背部の弯曲が認められ、フレイル（＊2）を示唆する身体的変化も確認されました。さらに、動物用マイクロX線CT装置を用いた画像解析により、皮質骨の骨密度が低下していることも明らかになりました。
　次に、より詳細な検討を行うため、マウスの前脛骨筋を用いて遺伝子発現および組織学的変化を解析しました（図2）。遺伝子発現解析では、筋タンパク質の分解を促進する遺伝子であるAtrogin-1の発現が増加していました。一方で、筋タンパク質の合成を促進する遺伝子（Myod1、Igf-1）には代償的な発現増加は認められませんでした。また、骨格筋における糖の取り込みや利用に関与する遺伝子（Glut4、Pkm）についても、明らかな変化は認められませんでした。組織学的解析では、速筋（＊3）であるType 2B筋線維を中心に、筋線維径が全体的に小さくなっていることが確認されました。
図2

今後の展開　本研究で確立したマウスは、ダイアベティスをもつ人のサルコペニアの原因解明や、新しい治療法・予防法を探るうえで有用な研究モデルになると考えられます。今後は、筋肉におけるChREBPの役割をより詳しく調べる研究や、栄養や運動との関係を解析することで、ダイアベティスをもつ人の筋肉を守る新たな戦略につながることが期待されます。

用語解説＊1　ChREBP（Carbohydrate Response Element-Binding Protein）
　ChREBPは、体内の糖の状態を感知し、遺伝子の働きを調節するタンパク質（転写因子）です。活性化されると、さまざまな遺伝子に作用し、糖をエネルギーとして利用する解糖系や、余った糖を脂肪として蓄える脂肪酸合成系において重要な役割を果たします。これまで主に、肝臓や脂肪組織における役割が研究されてきました。

＊2　フレイル
　フレイルとは、加齢に伴って心身の活力や回復力が低下し、健康な状態と要介護状態の中間に位置する、可逆性を有する状態を指します。体重減少、疲労感、筋力低下、歩行速度の低下、身体活動量の低下などが特徴とされています。動物実験では、これらの状態を反映する指標として、脊柱後弯などの身体的所見が用いられることがあります。

＊3　速筋
　速筋とは、瞬発的な強い力を発揮する一方で疲れやすいタイプの筋繊維で、その色調から白筋とも呼ばれます。マウスでは主にType 2B筋繊維がこれに該当し、解糖系を主なエネルギー源としています。一方、遅筋は持久力を担う筋繊維で、赤筋とも呼ばれ、マウスではType 1筋繊維が該当します。また、Type 2A筋繊維は、速筋と遅筋の中間的な性質をもつ筋繊維です。

論文情報雑誌名：Journal of Endocrinology
論文タイトル：ChREBP Deficiency Aggravates Diabetic Sarcopenia by Disrupting Glucose Signaling: A Novel Mouse Model of Muscle Atrophy.
著者：IMAIZUMI Toshinori, IIZUKA Katsumi（※）, TSUCHIDA Hiromi, SAKAI Mayu, KUBOTA Sodai, KUBOTA-OKAMOTO Saki, TAKAHASHI Yoshihiro, TAKAO Ken, KATO Takehiro, MIZUNO Masami, HIROTA Takuo, HORIKAWA Yukio, TSUNEKAWA Shin, MURAKAMI Takaaki, YABE Daisuke
（※ Corresponding author）
DOI: 10.1530/JOE-25-0257

再侵入を許さない！沖縄県久米島におけるアリモドキゾウムシの迅速な根絶事例

岐阜大学 — Fri, 30 Jan 2026 10:00:00 +0900

2026年1月30日
岐阜大学
再侵入を許さない！沖縄県久米島におけるアリモドキゾウムシの迅速な根絶事例

本研究のポイント・ 2012年に根絶した久米島のアリモドキゾウムシが2021年に再侵入した事例について、検出から再根絶までの過程と、迅速な防除対応の有効性を検証しました。
・過去の国内侵入事例との比較解析から、本事例はこれまでにない短期間での根絶が達成され、防除効率が極めて高いことを示しました。
・本成果は、国内外における侵入害虫の早期警戒・迅速対応（EDRR）体制の構築に貢献し、将来的な農業被害および防除コストの低減に資するものです。
・アリモドキゾウムシの侵入は、もはや南西諸島だけの問題ではなく、今回の成果は、日本本土のサツマイモ産地にとっても“次は自分たちかもしれない”という現実的な警鐘となります。

研究概要　岐阜大学応用生物科学部の日室千尋准教授、沖縄県病害虫防除技術センターの清水優子主任研究員（当時）らの研究グループは、2012年に世界で初めて不妊虫放飼法（注1）によって根絶されたアリモドキゾウムシ（注2：写真）が、2021年に沖縄県久米島へ再侵入した事例について報告しました。本研究では、検出から再根絶に至るプロセスを詳述するとともに、迅速な初動防除が防疫上極めて有効であることを科学的に明らかにしたものです。
　本研究成果は、日本時間2026年1月29日にApplied Entomology and Zoology誌のオンライン版で発表されました。

研究背景　サツマイモの農業・流通に致命的な被害をもたらすアリモドキゾウムシは、もはや「南西諸島だけの問題」ではなくなっています。もともと南西諸島を中心に分布し、厳格な防疫体制が敷かれていた本種ですが、2022年10月には静岡県浜松市の沿岸部で本州初の侵入が確認され、緊急防除によって2024年11月末に根絶が達成されました。この事例は、本州のサツマイモ産地にとっても本種が現実的な脅威であることを物語っており、引き続き高い警戒が必要です。沖縄県久米島では、2012年に本種の根絶に成功して以降（注3）、性フェロモントラップ（注4）と寄主植物調査による継続的な監視が行われてきましたが、2021年8月、根絶後初めてとなるアリモドキゾウムシ雄成虫1個体が性フェロモントラップで捕獲されました。

研究成果　本研究では、この再侵入事例に対して実施された一連の調査と防除対応を詳細に分析しました。侵入が確認されると、直ちに補助トラップを増設し、発生源の特定を試みました。その結果、特定のサツマイモ畑周辺で成虫が繰り返し捕獲されましたが、サツマイモや野生寄主植物からは幼虫や成虫は確認されませんでした。
　侵入個体の拡散を防ぐため、発生源と推定された圃場ではサツマイモを完全に除去するとともに、周辺約100ヘクタールの範囲で不妊虫放飼法を実施しました。これは、対象となる害虫を大量に増殖し、放射線等で不妊化し野外へ放すことで野生虫同士の交尾を妨げ、繁殖を阻害、害虫密度を抑制し、やがて根絶に至らせる害虫管理法の1つで、環境負荷の少ない防除技術です。本事例では、約200日間にわたり、累計約300万頭の不妊虫が放飼されました。
　その結果、最後に成虫が捕獲されて以降、アリモドキゾウムシは2世代分に相当する期間にわたり一切検出されず、本侵入個体群は再び根絶されたと判断されました。過去の国内侵入事例と比較すると、本事例は防除面積に対して極めて短期間で根絶が達成されており、早期発見と迅速な対応の有効性が明確に示されました（図1）。

図1：過去のアリモドキゾウムシ国内侵入事例と本研究における防除面積と根絶達成までの期間の関係。グレーゾーンは95%信頼区域を表す。

　また、本研究から、侵入初期・低密度段階では寄主植物調査のみでは発見が困難であり、性フェロモントラップによる常時監視が極めて重要であることも明らかになりました。

今後の展開　本成果は、侵入害虫対策における「早期警戒・迅速対応（EDRR）」の実践例として、今後、日本国内のみならず、海外における侵入害虫管理や持続的農業の推進に貢献することが期待されます。

研究者コメント　アリモドキゾウムシは、もはや南西諸島だけの問題ではありません。今回の成果は、日本本土のサツマイモ産地にとっても“次は自分たちかもしれない”という現実的な警鐘です。
　根絶後も監視を続けてきたからこそ、たった1個体の侵入を見逃さずに済みました。地道な監視の積み重ねが、島の農業を守ったと考えています。

用語解説注1：不妊虫放飼法
　害虫管理方法の1つ。対象害虫を大量に増殖し、放射線等で不妊化し野外へ放すことで野生虫同士の交尾を妨げ、繁殖を阻害、害虫密度を抑制し、やがて根絶に至らせる手段である。この方法によって、日本では1993年に琉球列島でウリミバエBactrocera cucurbitae、2012年に沖縄県久米島、2020年に津堅島でアリモドキゾウムシ Cylas formicuriusの根絶が達成された（Himuro et al. 2022, Ikegawa et al. 2022）。アリモドキゾウムシの根絶事例は世界初であり、農薬などと違って環境負荷が少ない害虫管理法として世界で注目されている。

注2：アリモドキゾウムシ Cylas formicurius
　体長約6mmのゾウムシの1種。熱帯、亜熱帯地域に広く分布するサツマイモの重要な世界的害虫。日本の侵略的外来種ワースト100に選定されている。日本国内ではトカラ列島以南の南西諸島、及び小笠原諸島に分布する。食害されたサツマイモは有害物質イポメアマロンを産出するため、人畜にとって有害となり、その経済的損失は、世界中で年間100万ドル以上と言われている。この害虫が存在する地域からのサツマイモの移動は厳しく制限されるため、輸出入や流通面でも大きな損失が生じる。2022年10月には静岡県浜松市の沿岸部で本州初の侵入が確認され、サツマイモの農業・流通に致命的な被害をもたらすアリモドキゾウムシは、もはや「南西諸島だけの問題」ではなくなっている。

注3：過去のプレスリリース「世界初！不妊虫放飼法を用いた甲虫類の根絶事例～沖縄県久米島における19年間の侵略的外来種アリモドキゾウムシ根絶プロセス～」
（琉球大学プレスリリース2022年5月19日）
https://www.u-ryukyu.ac.jp/news/34406/

注4：性フェロモントラップ
　メスの性フェロモンを人工合成した剤でオスのみを誘引・捕獲する装置。主に発生状況のモニタリングや大量捕獲に用いられ、国内では特に沖縄などの根絶事業や侵入監視に活用されている。

論文情報雑誌名： Applied Entomology and Zoology
論文タイトル： Successful control in the first recapture of the sweet potato weevil Cylas formicarius (Coleoptera: Brentidae) since its eradication from Kume Island, Japan　
アリモドキゾウムシ根絶後の久米島で初となる再侵入と、迅速な防除による再根絶成功事例
著者：Yuko Shimizu*, Dai Haraguchi, Yoshifumi Awaguni, Chihiro Himuro*
清水優子*、原口大、粟国佳史、日室千尋*
DOI: 10.1007/s13355-026-00959-7

ダイアベティス（糖尿病）をもつ高齢者におけるSGLT2阻害薬の有効性と安全性

岐阜大学 — Thu, 29 Jan 2026 14:00:00 +0900

2026年1月29日
岐阜大学
関西電力医学研究所
京都大学
ダイアベティス（糖尿病）をもつ高齢者におけるSGLT2阻害薬の有効性と安全性－十分なたんぱく質摂取と筋肉トレーニングで筋肉量を維持しながら安全に血糖改善－

本研究のポイント・2型のダイアベティス（糖尿病）をもつ高齢者において、たんぱく質摂取と筋力トレーニングを併用したうえでSGLT2阻害薬を使用すると、筋肉量や筋力を低下させることなくHbA1cと体重が改善しました。
・1年間（52週間）の継続使用でも、重症低血糖や脱水、ケトアシドーシスなどの重大な副作用はみられず、2型のダイアベティスをもつ高齢者でも安全に使用できる可能性が示されました。
・十分なたんぱく質摂取とレジスタンス運動の併用によって、SGLT2阻害薬の効果を安全に引き出せることが明らかになりました。

研究概要　ダイアベティス（糖尿病）をもつ高齢者では、血糖値の管理だけでなく、加齢に伴って起こりやすい「サルコペニア＊1（筋肉量の減少や筋力・身体機能の低下）」を防ぐことが重要です。近年、日本でも使用が広がっているSGLT2阻害薬＊2には優れた血糖改善・減量効果がある一方、筋肉の減少を助長するのではないかという懸念が指摘されてきました。そこで、岐阜大学、関西電力医学研究所、久留米大学、京都大学などの研究グループ（BALLAST Study Group）は、サルコペニア予防に有効とされるたんぱく質摂取と筋力トレーニング（レジスタンス運動）を実践している2型のダイアベティスをもつ日本人高齢者において、SGLT2阻害薬「ルセオグリフロジン」の長期的な有効性と安全性をランダム化比較試験で検証しました。
　本研究（BALLAST study）では、65歳以上の2型のダイアベティスをもつ日本人高齢者を対象に、ルセオグリフロジンを1年間（52週間）服用する群（ルセオグリフロジン群）と服用しない群（コントロール群）で比較を行いました。すべての参加者は、管理栄養士による栄養相談のもと、筋肉維持に重要なたんぱく質を十分に摂取し、ロイシン高配合アミノ酸サプリメント（アミノエール®）を毎日補給しました。さらに、自宅で安全に続けられる筋肉トレーニング（レジスタンス運動）として、JADEC（公益社団法人日本糖尿病協会）の運動動画＊3を活用した筋肉トレーニングを実施しました。
　その結果、ルセオグリフロジン群では、コントロール群と比較して、血糖管理指標であるHbA1cが平均0.36％改善し、体重も平均1.15kg減少しました。一方、SMI（骨格筋量指数）＊4、握力、5回椅子立ち上がり時間などには両群で差はなく、筋肉量や筋力、身体機能への悪影響は認められませんでした。また、重症低血糖や脱水、ケトアシドーシスなどの重大な副作用も確認されませんでした。
　これらの結果から、サルコペニア予防のための栄養と運動を十分に行っている2型のダイアベティスをもつ高齢者では、SGLT2阻害薬を安全に使用でき、血糖値や体重の改善効果を得られる可能性が示されました。
　本研究成果は、日本時間2026年1月21日に国際学術誌「Diabetes, Obesity and Metabolism」オンライン版に掲載されました。

研究背景　日本は世界でも例を見ないスピードで高齢化が進んでおり、ダイアベティス（糖尿病）をもつ高齢者が急増しています。ダイアベティスをもつ高齢者では、血糖値を適切に管理して合併症を防ぐことに加えて、加齢に伴って起こりやすい「サルコペニア＊1（筋肉量の減少や筋力・身体機能の低下）」を予防・管理することが大きな課題となっています。そのため、高齢の糖尿病患者には、十分なエネルギー摂取、とくにたんぱく質をしっかりとることや、筋力を保つための筋肉トレーニング（レジスタンス運動）が重要です。
　2型のダイアベティスに対する治療薬であるSGLT2阻害薬＊2は、血糖値を下げるだけでなく体重も減らし、さらに心不全や慢性腎臓病の予防につながる効果が報告されており、日本でも使用が広がっています。一方で、体重が減る際に脂肪だけでなく筋肉まで減ってしまい、サルコペニアを悪化させるのではないかという懸念が指摘されてきました。
　そこで、岐阜大学、関西電力医学研究所、久留米大学、京都大学の研究グループ（BALLAST Study Group）は、サルコペニア予防として推奨される「たんぱく質摂取」と「レジスタンス運動」を行っている2型のダイアベティスをもつ高齢者にSGLT2阻害薬を使用した場合、血糖改善や減量の効果が十分に得られるか、また筋肉量や筋力、身体機能に悪影響が出ないかを調べるため、52週間にわたる多施設共同の臨床試験を実施しました。

研究成果　本研究では、2型のダイアベティスをもつ65歳以上の日本人高齢者を対象に、SGLT2阻害薬「ルセオグリフロジン」を52週間服用する群（ルセオグリフロジン群）と、服用しない群（コントロール群）に分けて比較しました。主な評価項目として血糖コントロールの指標であるHbA1cの変化を調べるとともに、体重や体組成（脂肪量・筋肉量など）、握力、身体機能（5回椅子立ち上がりに要する時間）を検討しました。
　すべての参加者には、筋肉量や筋力を保つために十分なエネルギー、特にたんぱく質をしっかりとるよう管理栄養士が栄養相談を行いました。また、ロイシンを多く含むアミノ酸サプリメント（アミノエール®、味の素社）を毎日摂取しました。さらに、自宅で安全に続けられる筋力トレーニングとして、JADEC（公益社団法人日本糖尿病協会）が企画・制作している「運動療法のすすめ」＊3を見ながら筋肉トレーニングを行ってもらいました。栄養摂取状況は食事摂取頻度調査票を用いて定期的に確認するとともに、サプリメント摂取、運動の実施状況は日誌で確認しました。
　その結果、ルセオグリフロジン群では、HbA1cがコントロール群より平均0.36％、より改善しました。また、体重も平均1.15kg減少しました。一方、SMI（骨格筋量指数）＊4、握力、5回椅子立ち上がり試験では両群で差はなく、筋量や筋力、身体機能の低下は認められませんでした。さらに、重い低血糖や脱水、ケトアシドーシスなどの重大な副作用もみられませんでした。

今後の展開　本研究から、サルコペニアを防ぐために推奨される十分なエネルギー摂取、特にたんぱく質摂取とレジスタンス運動を実践しているダイアベティスをもつ高齢者では、SGLT2阻害薬を使用しても筋肉量や筋力、身体機能を損なうことなく、安全に血糖値の改善や体重減少の効果が得られることが示されました。
　ただし、本研究の対象は、サルコペニアや認知症をもたない比較的健康な高齢者に限られており、すでにサルコペニアやフレイルを発症している方でも同じように安全であるかどうかは、現時点では明らかではありません。今後、こうした対象を含めて、筋肉量や身体機能への影響を主要な評価項目とした、より大規模で長期間の研究が必要です。
　SGLT2阻害薬が効果を発揮するとされる心不全や慢性腎臓病をもつ人では、サルコペニアを発症している人が多く含まれます。したがって、実際の医療現場では引き続き、栄養状態や筋力の変化に十分注意しながら慎重に使用することが重要です。

用語解説＊1：サルコペニア
加齢や栄養不足などによって筋肉量が減り、筋力や身体機能が低下する状態を指します。転びやすくなり骨折の危険が高まるだけでなく、健康状態の悪化や死亡リスクの上昇にもつながります。ダイアベティス（糖尿病）をもつ人では特に起こりやすいため、予防として、十分なエネルギー摂取、特にたんぱく質をしっかりとることや、筋力トレーニング（レジスタンス運動）、そして適切な治療を継続することが重要です。

＊2： SGLT2阻害薬
2型のダイアベティス（糖尿病）の治療薬の一つで、腎臓で糖を体内に戻す働きを抑え、余分な糖を尿として排出させることで血糖値を下げます。体重を減らす効果に加え、心臓や腎臓の病気を予防する作用も報告されています。一方で、脱水、尿路や性器の感染症、まれにケトアシドーシスと呼ばれる重い合併症が起こることがあるため、注意して使用する必要があります。

＊３　「運動療法のすすめ」
JADEC（公益社団法人日本糖尿病協会）が企画・制作した運動療法を主体的に学べる教育動画です。内容は「ミニドラマ」「○×クイズ」「運動体験」などで構成され、視聴するだけでなく、実際に体を動かしながら理解を深められる“参加型”の教材となっています。本教育動画では、ミニドラマや実践的なエクササイズを通して、楽しみながら正しい知識を身につけ、運動療法の習慣化につなげることを目的としています。
※「運動療法のすすめ」（リンク先：JADEC（公益社団法人日本糖尿病協会）ホームページ）

＊４： SMI（Skeletal muscle mass、骨格筋量指数）
腕や脚にある筋肉の量を数値で示す指標です。年齢を重ねることや栄養不足、運動不足、病気などによって低下しやすく、サルコペニアの判定にも用いられます。

【論文情報】
雑誌名：Diabetes, Obesity and Metabolism
論文タイトル：BALLAST study: A multicentre, open-label, randomized-controlled, 52-week clinical trial of the efficacy and safety of luseogliflozin in older Japanese adults with type 2 diabetes receiving leucine-enriched amino acid supplementation and physical exercise programme
著者：Yoshihiro Takahashi（※）, Makoto Hayashi, Takehiro Kato, Yukio Horikawa, Shin Tsunekawa, Hitoshi Kuwata, Yutaka Seino, Ryota Ogata, Kenta Murotani, Daisuke Yabe（※） and BALLAST Study Group
（※）　Corresponding author
DOI: 10.1111/dom.70494

本研究は、大正製薬株式会社の支援の下、東海国立大学機構名古屋大学の臨床研究審査委員会（CRB）の審査・承認を受けて実施された特定臨床研究です。

血液のがん・白血病の新しい治療標的を同定！

岐阜大学 — Tue, 13 Jan 2026 16:00:00 +0900

2026年1月13日
岐阜市公立大学法人岐阜薬科大学
国立大学法人東海国立大学機構岐阜大学
血液のがん・白血病の新しい治療標的を同定！－「ニッチ標的型抗がん剤の創製」へ－

　岐阜薬科大学薬理学研究室の吉本誠大学院生／SPRINGスカラシップ研究学生／米国コロンビア大学客員研究員、岐阜薬科大学薬理学研究室・岐阜大学大学院連合創薬医療情報研究科・岐阜大学高等研究院One Medicineトランスレーショナルリサーチセンター（COMIT）の檜井栄一教授らの研究グループは、米国コロンビア大学のStavroula Kousteni教授、岐阜大学の犬房春彦教授、金沢大学の平尾敦教授との共同研究により、白血病の進展を制御するシグナルを発見しました。
　急性骨髄性白血病（AML）は、がん化したAML細胞が異常に増える“血液のがん”です。AML細胞は、私たちの体の中で、単独で活動しておらず、微小環境＝ニッチ（※1）という場所で、様々な細胞に囲まれて活動しています。
　一方、骨芽細胞は、骨を造る細胞として良く知られていますが、骨の中でニッチを構成する細胞としても働いており、AML細胞の機能を調節する働きがあることも知られています。したがって、AML細胞を支える“骨芽細胞（＝ニッチ細胞（※2））”の適切な制御が、AMLの治療成績向上に貢献することが期待されます。しかしながらこれまでに、「骨芽細胞の何のシグナルをターゲットにすることで、AML細胞の機能を抑制し、AML進展を制圧できるのか？」について、詳細は明らかになっていませんでした。
　研究グループは、AML患者およびAMLモデル動物の骨芽細胞において、mTORC1シグナル（※3）が活性化していることを発見しました。さらに、遺伝子改変動物（※4）を用いた解析やバイオインフォマティクス（※5）解析などにより、骨芽細胞のmTORC1シグナルがAML細胞の機能調節やAML進展に重要であることを明らかにしました。
　本研究成果は、骨芽細胞のmTORC1シグナルがAML治療における有望な創薬ターゲットとなる可能性を明らかにしたものであり、AMLだけでなく、様々な難治性がんの治療成績向上を指向する「ニッチ標的型抗がん剤の創製」に繋がることが期待されます。
　本研究成果は、米国学術雑誌『iScience』に掲載されました（オンライン版公開日：日本時間2025年12月24日）。

本研究のポイント・骨芽細胞は骨を造るだけでなく、ニッチ細胞としてAML細胞の機能を調節しています。
・骨芽細胞のシグナルを調節することで、AMLの進展を制御することが期待できます。
・AML患者およびAMLモデル動物の骨芽細胞において、mTORC1シグナルが活性化していることを見出しました。
・骨芽細胞のmTORC1シグナルを活性化するとAMLが進展し、逆に不活性化するとAMLが抑制されることを見出しました。
・骨芽細胞のmTORC1シグナルはIL6（※6）を介して、AMLを制御していることが分かりました。
・以上の成果は、AML細胞の機能を調節する“骨芽細胞（＝ニッチ細胞）”を標的とした革新的な抗がん剤の創製に繋がることが期待されます。

研究成果の概要　急性骨髄性白血病（AML）は、進行の早い難治性の“血液のがん”であり、小児から高齢者まで幅広い世代に発症します。小児白血病の1/4がAMLとされています。また、加齢とともに発症頻度は上昇し、高齢者ほど治療成績が悪く、70歳以上では5年全生存率は10%を下回るといわれています。
　強力な化学療法や造血幹細胞移植などによりAMLの治療成績は良くなっているものの、治療薬の強い副作用や耐性獲得、寛解後の再発、加齢による治療選択肢の制限などの問題もあり、現在でも新たな治療法の開発が希求されています。
　AML細胞は、様々な細胞に囲まれた“微小環境＝ニッチ”に存在しており、その複雑な環境が治療を難しくしています。
　さらに、骨形成を担う骨芽細胞がニッチ細胞として、AML細胞の機能調節に重要な役割を担っていることが明らかにされてきました。
　したがって、AML細胞自身を制圧するだけでなく、骨芽細胞（＝ニッチ細胞）を介してAML細胞を制圧することができれば、AMLの治療成績をさらに向上させることが期待できます（図1）。

図1：ニッチ細胞の制御はAMLの治療成績の向上や根治に重要である。
　
　しかしながらこれまでに、骨芽細胞がどのようなシグナルを介して、AML細胞の機能調節に関わっているのかについて、全貌は明らかになっていませんでした。
　研究グループはまず、バイオインフォマティクス解析という手法を用いて、 AMLモデル動物の骨組織の解析を行いました。その結果、AMLモデル動物の骨芽細胞では、mTORC1シグナルが活性化していることが分かりました（図2A）。さらに、病理検体を用いた解析により、AML 患者の骨芽細胞においても同様に、mTORC1シグナルが活性化していることが明らかになりました（図2B）。

図2：AMLモデルマウスおよびMDS/AML患者の骨芽細胞ではmTORC1シグナルが活性化している。
　
　次に、骨芽細胞のmTORC1 シグナルを活性化することによって（=骨芽細胞特異的なmTORC1活性化マウスの作製）、AMLにおける骨芽細胞のmTORC1シグナルの役割を明らかにすることを試みました。その結果、骨芽細胞特異的なmTORC1活性化マウスでは、骨髄中や血中のAML 細胞が著明に増加しており、さらに、AMLの著明な進展が観察されました（図3A, B）。逆に、骨芽細胞のmTORC1 シグナルを不活性化すると（=骨芽細胞特異的なmTORC1不活性化マウスの作製）、AMLが著明に抑制されました（図3C）。これらのことから、骨芽細胞のmTORC1シグナルは、AML細胞の機能とAMLの進展にとても重要であることが明らかになりました。

図3：骨芽細胞のmTORC1シグナルを活性化させるとAMLは進展し、逆に不活性化させるとAMLは抑制される。
　
　次に、「どうして骨芽細胞のmTORC1シグナルを調節することで、AML細胞の機能やAMLの進展が変わるのか？」という疑問を解決することにしました。バイオインフォマティクス解析やAMLモデル動物を用いて、詳細な解析を行ったところ、骨芽細胞のmTORC1シグナルが活性化すると、IL6というサイトカインが増加し、AML細胞の機能を調節していることが分かりました（図4A, B）。

図4：mTORC1シグナルが活性化した骨芽細胞は、サイトカイン・IL6を介してAML細胞の機能を調節する。

　以上の結果により、骨芽細胞のmTORC1-IL6シグナル調節が、AML細胞の機能やAMLの発症に重要な役割を果たしていることが明らかになり、骨芽細胞（＝ニッチ細胞）のmTORC1-IL6シグナルが、AMLの治療における有望な創薬ターゲットとなる可能性を見出しました（図5）。

図5：骨芽細胞 (＝ニッチ細胞) のmTORC1-IL6シグナルは、AMLに対する新規創薬標的候補となる。

研究成果の意義・今後の展開　本研究では最初に、病理検体の解析およびバイオインフォマティクス解析により、AML患者およびAMLモデル動物の骨芽細胞において、mTORC1シグナルが活性化していることを見出しました。さらに、細胞特異的遺伝子改変マウスを用いた遺伝学的実験などにより、骨芽細胞のmTORC1-IL6シグナルがAML細胞の機能調節やAML進展に重要な役割を果たしていることを見出しました。以上により、骨芽細胞（＝ニッチ細胞）のmTORC1-IL6シグナルがAMLに対する新規創薬標的候補となることを見出しました。
　本研究成果は、「がん細胞の特性や機能を制御する微小環境＝ニッチ」について、新しい知見を提供するとともに、「ニッチ細胞の機能調節が、がんの制御に重要」という概念に新たなエビデンスを付与します。白血病に対しては、白血病細胞（がん細胞）を標的とした治療薬が使われていますが、AMLの治療成績向上のため、今後、本研究成果に基づき、「ニッチ標的型抗がん剤」の創製研究を加速していきたいと考えています。
　また本研究成果は、AMLに限らず、“微小環境＝ニッチ”が悪性化に寄与する様々な難治性がんに対する革新的治療法を提供し、アンメット・メディカル・ニーズ（※7）の解消にも貢献することが期待されます。

用語解説 ※1　ニッチ
　がん細胞などの特定の細胞を維持したり、その機能を調節する“場所＝微小環境”。
※2　ニッチ細胞
　ニッチを構成する細胞。骨芽細胞や血管内皮細胞などが含まれる。
※3　mTORC1シグナル
　細胞の成長、増殖、生存、分化など様々な機能を調節しているタンパク質複合体。
※4　遺伝子改変動物
　遺伝子工学の手法を用いて、人為的に遺伝情報を改変した動物。生命科学研究において欠かせない実験ツールの1つ。
※5　バイオインフォマティクス
　生命科学と情報科学の融合分野。生命がもつ「情報」を基に、生命現象を解き明かそうとする学問。
※6　IL6
　様々な細胞で産生・分泌されるタンパク質。
※7　アンメット・メディカル・ニーズ
　未だ有効な治療方法が確立されていない疾病に対する医療への要望。

掲載論文雑誌名：iScience
論文名：Regulatory role of mTORC1 signaling in osteoblasts in acute myeloid leukemia progression and steady-state hematopoiesis
（骨芽細胞性ニッチのmTORC1シグナルは、白血病の進展や通常造血を調節する）
著者名：Kazuya Fukasawa, Kazuya Tokumura, Makoto Yoshimoto, Koki Sadamori, Ioanna Mosialou, Yoshiaki Harakawa, Kazuto Isawa, Shohei Tsuji, Haruhiko Inufusa, Atsushi Hirao, Stavroula Kousteni, Eiichi Hinoi.
深澤和也，徳村和也（同等筆頭著者），吉本誠（同等筆頭著者），貞盛耕生，Ioanna Mosialou，原川義哲，伊澤一翔，辻翔平，犬房春彦，平尾敦，Stavroula Kousteni，檜井栄一）　　
DOI: 10.1016/j.isci.2025.114533

本研究は、日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究B（一般）（檜井栄一）やJST次世代研究者挑戦的研究プログラムJPMJSP2142（吉本誠）などの支援を受けて行ったものです。

脳の糖鎖が伸びる仕組みを解明

岐阜大学 — Fri, 09 Jan 2026 15:00:00 +0900

2026年1月9日
岐阜大学
脳の糖鎖が伸びる仕組みを解明〜脱髄に関わる糖鎖合成酵素GnT-IXの新たな機能〜

本研究のポイント・GnT-IXは、O-マンノース(Man)型糖鎖と呼ばれる糖鎖の枝分かれを作る酵素で、脳に特異的に存在し、脱髄(だつずい)疾患や脳腫瘍などに関わることがわかっています。
・GnT-IXを欠損したマウスでは、O-Man型糖鎖が伸びた先に作られるケラタン硫酸と呼ばれる糖鎖の量が大きく減少していました。
・ケラタン硫酸合成酵素群は、枝分かれしたO-Man型糖鎖に作用しやすかったことから、O-Man型糖鎖の分岐は糖鎖を伸長させる役割を持つことがわかりました。

研究概要　岐阜大学糖鎖生命コア研究所の木塚康彦教授、自然科学技術研究科修士課程2年生の伊藤智哉さんらの研究グループは、ミシシッピ大学、大阪大学、東京都健康長寿医療センター研究所との共同研究で、脳においてO-マンノース(Man)型糖鎖と呼ばれる糖鎖が伸びる仕組みを解明しました。
　タンパク質に付く糖鎖には膨大な種類が存在しており、その形はタンパク質によって異なります。これら糖鎖は、細胞の中で多くの糖鎖合成酵素の働きによって作られ、様々な疾患との関わりが報告されています。一方、糖鎖合成酵素の働きや糖鎖の作られ方を制御する仕組みについては不明な点が多く残されています。
　本研究では、脳において脱髄疾患などに関わるO-Man型糖鎖に着目しました。O-Man型糖鎖は、脳に特異的に存在するGnT-IX(別名MGAT5B)と呼ばれる糖鎖合成酵素によって枝分かれ構造が作られます。GnT-IXは脱髄疾患や脳腫瘍との関わりが報告されていますが、その分子メカニズムはよくわかっていません。本研究では、GnT-IXを欠損するマウスの脳ではO-Man型糖鎖が伸びにくくなること、またO-Man型糖鎖を伸ばしてケラタン硫酸と呼ばれる糖鎖を作る酵素は、枝分かれしたO-Man型糖鎖に作用しやすいことが明らかになりました。本研究は、脳における糖鎖合成の仕組みの解明や、脱髄疾患の病態解明へつながることが期待されます。
　本研究成果は、現地時間2026年1月7日にThe Journal of Biological Chemistry誌のオンライン版で発表されました。
　なお、本研究は、文部科学省の大規模学術フロンティア促進事業「ヒューマングライコームプロジェクト」による支援を受けています。

本研究の概要図

研究背景　糖鎖1）とは、グルコースなどの糖（動物では約10種類の糖が存在）が枝分かれしながら鎖状につながったもので、多くはタンパク質や脂質などに結合した状態で存在しています。タンパク質に付いている糖鎖には様々な形のものがあり、タンパク質ごとに糖鎖の形が異なること、また同じタンパク質でも、臓器ごとに糖鎖が異なること、健康なときと病気のときとで糖鎖の形が変化することなどが知られています。特に、疾患特異的な糖鎖の変化は、実際に医療の現場でがんの診断などに使われており、糖鎖の変化をもたらす仕組みの解明は、医療応用を考える上でも重要です。
　タンパク質に付く糖鎖は、細胞の中で糖転移酵素2）（糖鎖合成酵素）と呼ばれる酵素の働きによって作られます。ヒトの体内には、約180種類の糖転移酵素が存在し、それらの働きが厳密に制御されることで膨大な種類の糖鎖が作られます。また糖鎖はしばしば枝分かれ構造を作ったり、様々な長さに伸長したりしますが、その仕組みや意義については不明な点が多く残されています。
　GnT-IX(MGAT5Bとも呼ばれる)3）は、脳に特異的に存在する糖転移酵素で、タンパク質に付いたO-マンノース(Man)型糖鎖4）と呼ばれる糖鎖に作用して、枝分かれ構造を作る酵素です（図1A）。これまでの研究で、GnT-IXを欠損したマウスでは脱髄5）疾患からの回復が早いことや、GnT-IXを欠損させたがん細胞では、脳腫瘍の一種であるグリオーマ6）の生育が抑えられることなどが報告され、GnT-IXが作る枝分かれしたO-Man型糖鎖と疾患との関わりが明らかになってきています。このように、GnT-IXと疾患との関わりがわかってきた一方で、O-Man型糖鎖がタンパク質の働きをどのように制御するのかはよくわかっていません。糖鎖は一般に、色々な形に伸びることで多彩な機能を発揮します。これまでに、枝分かれのないO-Man型糖鎖が様々な形に伸びることは知られていましたが、枝分かれしたO-Man型糖鎖がどのように伸びるのかは不明でした(図1B)。そこで本研究では、GnT-IX欠損(KO7）)マウスを用い、枝分かれしたO-Man型糖鎖の伸長について調べました。

図1　GnT-IXが作る糖鎖構造
A: O-Man型糖鎖は、タンパク質のセリン(S)またはスレオニン (T)に付く糖鎖で、GnT-IXによって枝分かれ構造が作られる。
B: O-Man型糖鎖は、伸長されて様々な末端構造を持つ。一方、GnT-IXによって枝分かれ構造が作られたあとのO-Man型糖鎖がどのように伸長していくかはよくわかっていない。

研究成果　まず、GnT-IX KOマウスの脳を用い、O-Man型糖鎖の先に伸びる糖鎖構造について調べました。その結果、伸びた糖鎖の末端に存在する構造の一つで、ケラタン硫酸8）と呼ばれる構造が、GnT-IX KOマウスで大幅に減少していることがわかりました（図2A, B）。ケラタン硫酸は、脳や角膜などに多く存在する、繰り返し構造を持つ長い糖鎖で(図2C)、Phosphacan9）など特定のタンパク質の糖鎖にのみ存在しています。また機能的には、脳において神経の再生を抑制する働きがあることなどがわかっています。本研究により、脳においてケラタン硫酸が正常に作られるためには、O-Man型糖鎖の枝分かれが必要であることがわかりました。このことから、GnT-IXが作る枝分かれ構造は、O-Man型糖鎖の伸長を促進する働きがあることが示唆されました。

図2　GnT-IX欠損マウスにおけるケラタン硫酸の減少
A : GnT-IXを持つマウスと持たないマウスの脳のタンパク質を抽出し、phosphacanとケラタン硫酸を検出した。
B : Aの実験で、赤い矢印で示されるケラタン硫酸を持つタンパク質のシグナルの強さを定量した結果。
C : ケラタン硫酸の構造。Sは硫酸を表す。

　ケラタン硫酸は、B4GALT1、B4GALT4、B3GNT7、CHST1、CHST2、CHST6など複数の酵素によって作られる長い糖鎖です (図3) 。ケラタン硫酸を作るこれらの酵素の働きと、O-Man型糖鎖の根本の枝分かれの有無についてはこれまでわかっていませんでしたが、GnT-IXの欠損によりケラタン硫酸が大きく減少したことから、これらの酵素は直鎖よりも枝分かれした O-Man型糖鎖に働きやすい可能性が考えられました。

図3　ケラタン硫酸の構造と生合成酵素

　そこで、これら6種類のケラタン硫酸合成酵素をそれぞれ精製し、直鎖と分岐鎖のO-Man型糖鎖を基質 10）として用いた酵素反応を行い、酵素活性が枝分かれの有無で異なるかどうかを調べました(図4A)。その結果、特にB4GALT1、B4GALT4、CHST1については、直鎖よりも分岐鎖に対して著しく高い活性を示すことがわかりました (図4B) 。このことから、O-Man型糖鎖がGnT-IXによって枝分かれすると、ケラタン硫酸の合成酵素が働きやすくなり、多くのケラタン硫酸が作られます。したがって、GnT-IX KOマウスの脳でケラタン硫酸が減少したのは、O-Man型糖鎖の枝分かれがなくなって、ケラタン硫酸合成酵素が働きにくくなったためと考えられます。

図4　O-Man型糖鎖の枝分かれがケラタン硫酸合成酵素に与える影響
A : 6種のケラタン硫酸合成酵素を精製し、それぞれ枝分かれのない直鎖のO-Man型糖鎖および枝分かれのあるO-Man型糖鎖を基質として、酵素活性を測定した。
B : 測定した酵素活性の結果をグラフで表す。比活性とは、酵素の重量と反応時間あたりに酵素が作った生成物の量を表す。

今後の展開　本研究では、GnT-IXにより作られるO-Man型糖鎖の枝分かれ構造が糖鎖の伸長を促進し、末端のケラタン硫酸の合成に寄与していることを明らかにしました。本研究で明らかになったメカニズムは、ケラタン硫酸以外の末端の糖鎖構造にも共通している可能性があり、O-Man型糖鎖の枝分かれの意義の解明につながると期待されます。さらに、GnT-IXは脱髄疾患やグリオーマに関与し、ケラタン硫酸は神経の再生に関わることなどから、本研究の成果は今後、これら神経系疾患の病態解明に貢献することが期待されます。

用語解説 1）糖鎖：グルコース (ブドウ糖) などの糖が鎖状につながった物質。遊離の状態で存在するものもあれば、タンパク質や脂質に結合した状態のものもある。デンプン、グリコーゲンなどの多糖は数多くの糖がつながり、糖鎖だけで遊離の状態で存在する。一方タンパク質に結合したものは、数個から20個程度の糖がつながったものが多い。

2）糖転移酵素：糖鎖を合成する酵素のことで、ヒトでは180種類程度存在することが知られている。主に、細胞の中のゴルジ体と呼ばれる小器官に存在している。

3）GnT-IX：糖鎖を合成する糖転移酵素の一種で、細胞の中のゴルジ体に存在し、O-Man型糖鎖の枝分かれ構造を作る。MGAT5Bとも呼ばれる。

4）O-マンノース型糖鎖：タンパク質に付く糖鎖の種類の1つで、タンパク質のセリン残基（アミノ酸の1文字表記法でSと表記）もしくはスレオニン残基（1文字表記でT）にマンノース(Man)という糖が結合している。この糖鎖の形成異常はある種の筋ジストロフィーの原因となる。GnT-IXはこの糖鎖の分岐構造を作る。

5）脱髄：神経細胞は、軸索と呼ばれる長い突起に電気を通すことで、軸索でつながった別の神経細胞に情報を伝達する。通常、軸索が髄鞘と呼ばれる絶縁体に覆われて保護されることで正常に電気が伝達されるが、さまざまな原因により髄鞘が破壊されることがあり、それを脱髄と言う。脱髄が起こると神経の正常な情報伝達ができなくなり、しびれや麻痺を引き起こす。

6)グリオーマ：脳腫瘍の一つで、神経膠腫とも呼ばれる。脳を構成する細胞のうち、グリア細胞が腫瘍化したもの。脳腫瘍の中で最も多い。

7）KO (knockout)：特定の遺伝子を改変してその機能を失わせること。現在では、世界中の研究室で、ゲノム編集技術などにより培養細胞や実験モデル動植物などの遺伝子のノックアウトが行われている。

8）ケラタン硫酸：タンパク質に付いた糖鎖の末端構造の一つ。硫酸(Sと表記)を持った二糖が繰り返し鎖状につながった構造を持つ。神経系では、神経軸索の再生や、神経変性疾患などに関わることが知られている。

9）Phosphacan：脳に存在するタンパク質の一種で、O-Man型糖鎖が付いており、その先にケラタン硫酸が付いていることがわかっている。

10）基質：化学反応における出発物質のこと。反対に、化学反応の結果できるものを生成物（産物）と言う。酵素は、自身が行う反応において、特定の構造を持った基質を厳密に認識することから、酵素と基質は鍵と鍵穴の関係に例えられる。

論文情報雑誌名：The Journal of Biological Chemistry
論文タイトル：Enzymatic basis of branching and extension of O-Man glycans for keratan sulfate biosynthesis
著者：Tomoya Itoh, Hidenori Tanaka, Mohit Pareek, Masamichi Nagae, Hiroshi Manya, Akemi Ido, Sushil K. Mishra*, Yasuhiko Kizuka* (*共同責任著者)
DOI: 10.1016/j.jbc.2026.111140

幅広い年代で血糖値が改善！新しい糖尿病治療薬「イメグリミン」の有効性を実臨床データで確認

岐阜大学 — Wed, 24 Dec 2025 14:00:00 +0900

2025年12月24日
岐阜大学
幅広い年代で血糖値が改善！新しい糖尿病治療薬「イメグリミン」の有効性を実臨床データで確認　－メトホルミンとの安全な併用用量を提案－

本研究のポイント・糖尿病治療薬イメグリミンは、若年層から75歳以上の高齢者まで、1年間にわたり安定した血糖改善効果を示したことを実臨床データで確認しました。
・体重、中性脂肪、肝酵素などの複数の代謝指標も同時に改善し、血糖マネジメントに加え、包括的な代謝改善効果が示唆されました。
・メトホルミンとの併用は概ね安全である一方、1,000 mg/日以上の高用量では消化器症状が増加し、750 mg/日以下での併用がより安全である可能性が示されました。

研究概要　岐阜大学大学院医学系研究科糖尿病・内分泌代謝内科学の藤澤太郎大学院生、加藤丈博准教授、恒川新教授、中部国際医療センターの髙見和久糖尿病センター長、京都大学大学院医学研究科糖尿病・内分泌・栄養内科の矢部大介教授らの研究グループは、新規糖尿病治療薬イメグリミンの実臨床における効果と安全性を検証しました。
　イメグリミンは、インスリンの働きを助けるとともに、細胞内のミトコンドリアの働きを整えることで血糖値を下げることが期待される新しいタイプの薬です。しかし、発売から日が浅く、特に高齢者での実臨床データは不足していました。
　本研究では、イメグリミンを1年以上継続した79人の2型糖尿病患者を後方視的に解析し、年齢層別の有効性・安全性およびメトホルミン併用時の消化器症状増加の要因について検討しました。
　本研究の結果、75歳以上を含むすべて年齢層でイメグリミンは同等の有効性と安全性を示し、血糖値の改善だけでなく、体重や脂質、肝機能など幅広い代謝指標にも良い影響を与えることを示しました。さらにメトホルミン1,000 mg/日以上との併用で消化器症状が有意に増加した一方、750 mg/日以下では安全に併用できる可能性が示されました。
　高齢者は薬剤選択が難しいことが多く、安全性が確認されたことは実臨床において大きな意味があります。イメグリミンは、体への負担が比較的少なく、複数の代謝改善作用を持つ新しいタイプの薬剤です。今回の結果は、日常診療における有望な選択肢としての可能性をさらに裏付けるものとなりました。
　本研究成果は、現地時間2025年12月16日にFrontiers in Clinical Diabetes and Healthcare誌で発表されました。

研究背景　日本国内の糖尿病患者は1,000万人を超え、特に高齢者人口の増加に伴い、高齢患者が急速に増加しています。高齢者では若年者と比べて薬物有害事象のリスクが高いため、安全性の高い治療薬の選択が重要となっています。
　イメグリミン（*1）は2021年9月に世界に先駆けて日本で発売された、ミトコンドリア（*2）機能の改善により血糖値を改善する、これまでにない作用機序を持つ糖尿病治療薬です。しかし発売からの期間が短く、実際の医療現場でのデータは十分ではありませんでした。特に、昨今急速に増加する高齢2型糖尿病患者に対する実臨床での有効性と安全性評価が求められていました。さらに、第Ⅲ相臨床試験であるTIMES2試験（*3）では、糖尿病治療薬で使用されることの多いメトホルミン（*4）との併用で消化器症状の頻度が増加することが示されており、より安全な併用の条件を明らかにすることが課題でした。
　本研究ではイメグリミンを1年以上使用した79人の2型糖尿病患者の実臨床データをもとに、この課題を後方視的に検討しました。

研究成果　イメグリミンを開始して1ヵ月後にはHbA1cは有意に低下し、この傾向は12ヵ月後まで継続しました。有害事象により中止した6人を除いた73人の12ヵ月後の時点で、体重・HbA1c・ALT・AST・γ-GTP・トリグリセリドが有意に低下を認めました。
　参加者を65歳未満（29人）、65-74歳（27人）、75歳以上（23人）3群に分けて比較したところ、HbA1cの推移、HbA1cの変化量、治療目標達成率は同等でした（図1参照）。いずれも年齢による差は認めず、高齢者でも若年者と同様の効果が確認されました。また、副作用発現率も年齢群間で有意差はなく、消化器症状による中止率も同程度でした。

図1. 年齢別におけるイメグリミンの有効性の比較

　参加者79人中49人（62%）がメトホルミンを使用していました。そこで、メトホルミンの投与量で層別化（750 mg/日以下：26人、1,000 mg/日以上：23人）したところ、1,000 mg/日以上で有意に消化器系有害事象が高頻度でした（図2参照）。メトホルミンの化学構造がイメグリミンと類似していることが、副作用増加の一因と考えられます。

図2. イメグリミン開始時の消化器系有害事象とメトホルミン投与量との関係

　本研究は、イメグリミンが高齢者を含む幅広い患者層で安全に使用でき、血糖値の改善だけでなく、体重や脂質、肝機能など幅広い代謝指標にも良い影響を与えることを示しました。そして、メトホルミンとの併用は概ね安全である一方、高用量（1,000 mg/日以上）では胃腸症状が増える傾向が確認され、併用時の適切な用量調整の重要性が示されました。

今後の展開　イメグリミンは、体への負担が比較的少なく、複数の代謝改善作用を持つ新しい治療薬です。本研究は単施設・後方視的研究ではありますが、高齢者を含む幅広い患者に対して有望であることを実臨床で示しました。
　今後は、多施設共同研究、前向き研究、メトホルミン併用最適化の検証などにより、本研究結果の再現性と実践的な治療戦略の確立を目指します。

用語解説 *1 イメグリミン
　膵臓にあるβ細胞を刺激してインスリンの分泌を促し、血糖値を改善します。また、細胞内のエネルギー工場と呼ばれる「ミトコンドリア」の働きを整えることで肝臓や筋肉での糖の取り込みを促すことでも、血糖値を改善する効果があります。

*2 ミトコンドリア
　細胞の中にある「エネルギー生産工場」のような存在であり、イメグリミンは、この機能を整えることで、血糖値の調節に寄与すると考えられています。

*3 TIMES2試験
　イメグリミンの有効性・安全性を評価した第Ⅲ相試験群のひとつで、TIMES2試験は既存の経口糖尿病薬との併用効果を検証したものです。

*4 メトホルミン
　世界的にも最も使用されている糖尿病治療薬のひとつです。イメグリミンと類似した化学構造式であり、併用時に消化器症状が増えやすいことが知られています。

論文情報雑誌名：Frontiers in Clinical Diabetes and Healthcare
論文タイトル：Real-World Effectiveness and Safety of Imeglimin: A Single-Center Retrospective Cohort Study in Japan
著者：Taro Fujisawa, Takehiro Kato*, Kazuhisa Takami, Shinya Fukuda, Risako Imai, Tomoya Kawashima, Ryosuke Horita, Katsuhisa Sakai, Akiko Yamada, Shin Tsunekawa, Daisuke Yabe（*Corresponding author）
DOI：10.3389/fcdhc.2025.1694522

地球上にない二重ラムダ超原子核の同定に四半世紀ぶりに成功

岐阜大学 — Thu, 18 Dec 2025 14:30:00 +0900

2025年12月18日
理化学研究所
立教大学
岐阜大学
福井大学
地球上にない二重ラムダ超原子核の同定に四半世紀ぶりに成功－歴史上2例目の快挙、核力の理解から中性子星内部の謎に迫る－

概要　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　理化学研究所（理研）開拓研究所齋藤高エネルギー原子核研究室のヤン・ヘ国際プログラム・アソシエイト（研究当時）、齋藤武彦主任研究員、仲澤和馬客員主管研究員（岐阜大学教育学部招へい教員、福井大学附属国際原子力工学研究所客員教授）、立教大学大学院人工知能科学研究科の瀧雅人准教授、笠置歩助教（研究当時）らの国際共同研究グループは、大強度陽子加速器施設「J-PARC」[1]においてK中間子[2]ビームが照射されたJ-PARC E07実験[3]の写真フィルムデータを深層学習[4]モデルを駆使して解析し、ハイペロン[5]が二つ束縛された二重超原子核（ダブルハイパー核）[6]の一種であるダブルラムダハイパー核[7]の歴史上2例目の同定に成功しました。
　本研究結果は、今後の二重超原子核の大量検出を通した核力の研究を進める上で重要な布石となることが期待されます。
　J-PARC E07実験では、地球上に自然には存在しない超原子核（ハイパー核）[6]を人工的につくり、ハイペロンの原子核中における振る舞いを解析することで、核力の理解だけでなく中性子星内部構造の謎をも解き明かそうとしています。
　本研究は、深層学習を活用した特殊な写真フィルムの解析技術をダブルラムダハイパー核の生成・崩壊に伴う飛跡がつくる複雑な構造を検出できるように発展させることで、ホウ素11原子核[8]に二つのラムダ粒子[5]が束縛されたホウ素13ダブルラムダハイパー核生成の同定に成功しました。これは2001年に歴史上初めてダブルラムダハイパー核が同定されてから、およそ四半世紀を経ての歴史上2例目の快挙です。
　本成果は科学雑誌『Nature Communications』オンライン版（12月12日付）に掲載されました。

ダブルラムダハイパー核（13ΛΛB）生成・崩壊に伴う飛跡がつくる3分岐点を持つ事象

補足説明 [1] 大強度陽子加速器施設「J-PARC」
茨城県東海村に建設された、大強度陽子加速器と利用施設群の総称。高エネルギー加速器研究機構（KEK）と日本原子力研究開発機構（JAEA）が共同で運営している。加速器で加速した陽子を原子核標的に衝突させることで発生する二次粒子を用いて、物質・生命科学、原子核・素粒子物理学などの研究や産業利用を行っている。J-PARCはJapan Proton Accelerator Research Complexの略。

[2] K中間子
中間子は、クォークと反クォークが一つずつ集まって構成される粒子。ストレンジクォークを含む中間子をK中間子と呼ぶ。

[3] J-PARC E07実験
J-PARCハドロン施設で行われた国際共同実験の名称。高純度なK中間子のビームをダイヤモンド標的に当て、そこでつくられるストレンジクォークを二つ持つグザイマイナス粒子（Ξ⁻ 粒子）（[5]参照）を1,500枚の特殊な写真乾板に照射した。この実験の元々の目的は、グザイマイナス粒子が写真乾板中の原子核に吸収されてできるダブルラムダ核の生成・崩壊の様式を光学顕微鏡によって検出・観察し、種々のダブルラムダ核の質量を測定し、ラムダ粒子同士の間に働く力を測定することであった。同時にK中間子はさまざまなハイパー核を生成することができ、写真乾板に記録されている飛跡を利用して、今回の解析を行った。

[4] 深層学習
コンピュータを用いたデータ処理手法のうち、人間があらかじめ処理方法をプログラムするのではなく、大量のデータと正解例（教師データ）によってコンピュータに処理方法を構築させる技術。

[5] ハイペロン、ラムダ粒子、グザイマイナス粒子、グザイ粒子
通常の原子核を構成する陽子や中性子がアップクォークとダウンクォークのみで構成されているのに対して、次に重いストレンジクォークが含まれる粒子をハイペロンと呼ぶ。ハイペロンには、ストレンジクォークを一つ含むラムダ粒子（Λ粒子）やシグマ粒子（Σ粒子）、二つ含むグザイ粒子（Ξ粒子）、三つ含むオメガ粒子（Ω粒子）が存在する。グザイマイナス粒子（Ξ⁻粒子）は、ストレンジクォーク二つとダウンクォーク一つから成る。

[6] 二重超原子核（ダブルハイパー核）、超原子核（ハイパー核）
超原子核とは、地球上に自然には存在しない原子核で、通常の原子核を構成する陽子と中性子の他に、ハイペロンと呼ばれるストレンジクォークを含む粒子が一つ以上含まれているエキゾチックな原子核、別称ハイパー核。ハイペロンを二つ含むエキゾチックな原子核を二重超原子核、別称ダブルハイパー核と呼ぶ。

[7] ダブルラムダハイパー核
ハイペロンの一種であるラムダ粒子が原子核に一つ束縛されるとシングルラムダハイパー核が生成され、一つの原子核に二つのラムダ粒子が束縛されるとダブルラムダハイパー核が生成される。

[8] ホウ素11原子核、原子核、ヘリウム原子核
原子核は原子の中心に存在し、陽子と中性子が集まって構成される。含まれる陽子の数によって名前や性質が異なり、最も軽いものが陽子一つから構成される水素原子核（H）、次に軽いのが陽子二つから構成されるヘリウム原子核（He）である。また中性子の数によって同じ原子核でも性質が異なり、同位体と呼ばれる。同位体は陽子と中性子を合わせた数を併記して区別され、例えばホウ素11原子核（11B）は陽子が五つ、中性子が六つで構成される。