法人別リリース

血液バイオマーカー“p-tau217”は脳内病理を高精度に検出し、アルツハイマー病の発症を予測する

新潟大学 — Fri, 13 Feb 2026 14:00:00 +0900

2026年2月13日
新潟大学
　新潟大学脳研究所遺伝子機能解析学分野の春日健作助教（研究当時、現・国立長寿医療研究センター研究所診断イノベーション研究部長）、菊地正隆特任准教授、池内健教授らの研究グループは、富士レビオ株式会社、多施設共同研究J-ADNI注1、国立精神・神経医療研究センター神経研究所、東京大学との共同研究を実施し、アルツハイマー病（AD）に対する血液バイオマーカー注2“p-tau217”（血漿注3中217位リン酸化タウ蛋白注4）が、脳内アミロイドβ（Aβ）蓄積を高精度に検出し、AD発症予測に有用であることを明らかにしました。従来、脳内病理の検出には脳脊髄液やPET検査が行われていましたが、血液バイオマーカーは低侵襲性、簡便性、コスト、アクセスの面での従来の検査に比して優位性があります。今回の研究成果により血漿“p-tau217”の臨床実装が期待されるとともに、認知症の早期診断や治療法の選択が可能な次世代診断薬の創出につながる成果と考えられます。

【本研究成果のポイント】
・J-ADNIの臨床検体を用い、血漿p-tau217とアミロイドβ 42を定量しました。
・血漿中p-tau217およびp-tau217/Aβ42は高精度に脳内アミロイド病理を検出しました。
・血漿中p-tau217およびp-tau217/Aβ42が高値を示す方は、AD発症リスクが有意に高まることが明らかになりま　　した。
・Body Mass Index, 腎機能に加え、HDLコレステロール値が血漿中p-tau217の測定値に影響を及ぼすことを明らかにしました。
・本研究成果により、血漿“p-tau217”の臨床実装に向けて前進し、認知症の早期診断や治療法の選択が可能な次世代診断薬の創出につながるものと期待されます。

Ⅰ．研究の背景
　ADは記銘力低下を中核に様々な認知機能障害が緩徐に進行する疾患です。ADを臨床症状のみから診断するのは容易ではなく、多くの方が正確な診断に至っていない可能性があります。早期ADに対する分子標的治療である抗Aβ抗体薬が2023年から臨床実装され、AD治療は新たな局面を迎えています。抗Aβ抗体薬を使用する前には、脳内Aβ病理を確認する必要があり、そのための検査として脳脊髄液検査もしくはアミロイドPET検査が保険診療により実施されています。血液バイオマーカー検査は低侵襲性、簡便性、コスト、アクセスの面で従来の検査と比較して優位性があり、その臨床応用が期待されています。血液中の微量な分子を測定する高感度イムノアッセイ法が開発され、血漿“p-tau217”が有力な血液バイオマーカーとして注目されています。血漿“p-tau217”の日本人における診断性能に関するデータは限定的であり、今回の研究では日本人を対象とした多施設共同研究 J-ADNI臨床検体を用いて“p-tau217”の臨床有用性を検討しました。

Ⅱ．研究の概要・成果
　認知機能正常の方、軽度認知障害（MCI）、軽度ADからなる172人の方の血漿検体を用いてp-tau217をルミパルス免疫測定法とSimoa HD-Xを用いて測定しました。また、血液中のAβ42の測定を行い、p-tau217/Aβ42比を算出しました。

　その結果、脳内アミロイドを検出する精度は血漿p-tau217、p-tau217/Aβ42とも非常に高い値を示しました（図1）。血漿中p-tau217が高値を示すMCI群では、低値群と比較して約10倍頻度が高くADに移行しました（図2）。遺伝学的な指標である多遺伝子スコア（ポリジェニックリスク）注5は有意に血漿p-tau217と相関しました。血漿中p-tau217測定値に影響を及ぼしうる交絡因子として、BMI注6、腎機能、HDLコレステロール値が同定されました。
　以上のことから、血液バイオマーカーp-tau217は脳アミロイド蓄積を高精度に検出する診断能を有し、AD発症の予後予測マーカーとして有用であることが示されました。

Ⅳ．今後の展開
　今回の成果は多施設共同研究コホートで示された成果であり、今後は実臨床で収集された臨床検体を用いて血漿“p-tau217”の臨床的有用性を示す必要があります。また、血漿“p-tau217”を導入することにより、ADの診断プロセスがどのように効率化できるか、また医療経済的な面からの利点についても明らかになることが期待されます。

Ⅴ．研究成果の公表
　本研究成果は、2026年2月9日に、医学誌「Journal of Prevention of Alzheimer's Disease」にオンライン掲載されました。
【論文タイトル】Evaluation of plasma p-tau217 biomarkers in detecting amyloid pathology and predicting cognitive outcome: Observations from Japanese Alzheimer's Neuroimaging Initiative cohort
【著者】Kensaku Kasuga, Masataka Kikuchi, Emiko Kikkawa-Saito, Tamao Tsukie, Takanobu Ishiguro, Akinori Miyashita, the Japanese Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, Takeshi Iwatsubo, Takeshi Ikeuchi
【Doi】10.1016/j.tjpad.2026.100502

Ⅵ．謝辞　
　本研究は日本医療研究開発機構（AMED）認知症研究開発事業 JP25dk0207066, JP25dk0207070、科学研究費助成金、厚生労働科学研究費認知症対策研究事業 JPMH24GB1001の助成金を受けて実施されました。

【用語解説】
注1）J-ADNI: Japanese Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiativeの略。認知機能正常者、軽度認知障害、早期ADを対象とした観察研究。臨床的評価、認知機能検査、脳画像、バイオマーカーなどのデータが縦断的に取得された。

注2）バイオマーカー：脳内病変や病態を反映する生物学的変化を客観的，定量的に把握するために生物学的な情報を数値化した指標を指す。

注3）血漿：抗凝固剤を加えて遠心分離することで得られる血液成分。血液の約55%を占める液体成分で、主に水とタンパク質で構成される。

注4）リン酸化タウ：AD脳に蓄積する原因タンパク。タウタンパクが凝集しリン酸化されることで、AD脳に特徴的な神経原線維変化が形成される。

注5）多遺伝子スコア（polygenic risk score: PRS）: PRSは多数の遺伝的バリアントからなるリスク効果を累積したスコアとして計算され、個人の遺伝的リスクを数値化して表される指標のこと。

注6）Body Mass Index (BMI)：体重と身長から算出される肥満度を表す体格指数のこと。数値が高いほど、肥満度が増す。

“脳といのち”のイノベーションハブ（BIH）設立記念シンポジウム・開所式を開催

新潟大学 — Wed, 26 Nov 2025 14:05:00 +0900

２０２５年１１月２６日
新潟大学
新潟大学は、文部科学省令和4年度第2次補正予算「地域中核・特色ある研究大学の連携による産学官連携・共同研究の施設整備事業」の支援を受け、「“脳といのち”のイノベーションハブ（BIH）」を設立しました。
また、新潟大学は文部科学省の令和6年度「地域中核・特色ある研究大学強化促進事業（J-PEAKS）」に採択されています。この事業は、地域の中核大学や研究の特定分野に強みを持つ大学が、その強みや特色のある研究力を核とした経営戦略の下、他大学との効果的な連携を図りつつ、研究活動の国際展開や社会実装の加速等により、我が国全体の研究力の発展を牽引する研究大学群の形成を推進することを目的としています。
本施設は、新潟大学が取り組むJ-PEAKS事業における重点分野としている“脳といのち”領域をはじめ、ヘルス・ライフサイエンス分野のオープンイノベーション拠点として整備したものです。
このたびBIH設立を記念し、「地域から世界へー産学官で創るヘルス・ライフイノベーション―」をテーマに、シンポジウム・開所式を開催します。本イベント通じて、産学官および地域の皆さまと展望を共有し、さらなる共創と発展を目指す契機といたします。
多数の皆様からの御来場をお待ちしております。
参加申込・会場MAP等詳細はこちら
https://www.niigata-u.ac.jp/j-peaks/news/972278/

【プログラム】
第一部 “脳といのち”のイノベーションハブ（BIH）設立記念シンポジウム　
日時：令和7年12月18日（木）14:00～16:00
会場：新潟大学旭町キャンパス　旭町総合研究実験棟6Ｆ中田記念ホール
(新潟市中央区旭町通1-757)
参加方法・定員：
　　　会場での現地参加（定員100名）及びオンライン同時配信・参加費無料
プログラム：
①   開会挨拶
②   来賓挨拶
文部科学省、J-PEAKS伴走チーム、新潟県、量子科学技術研究開発機構
③   ビデオメッセージ
インド理科大学院大学（IISc）
④   事業概要紹介                        新潟大学　学長　牛木　辰男　
⑤   研究紹介                                新潟大学　脳研究所　教授　柿田　明美
⑥   基調講演
味の素株式会社アミノインデックス事業部部長影山陽子氏
⑦   閉会挨拶

第二部　“脳といのち”のイノベーションハブ（BIH）開所式
日時：令和7年12月18日（木）16:15～17:00
会場：新潟大学旭町キャンパス “脳といのち”のイノベーションハブ
参加方法・定員
　　　会場での現地参加（定員50名）・参加費無料
プログラム：
①       開会挨拶
②       テープカット
③       内覧会
④       閉会挨拶

アルツハイマー病のポリジェニックリスク28カ国の大規模多施設共同研究で証明

新潟大学 — Wed, 18 Jun 2025 18:00:00 +0900

2025年6月18日
新潟大学
新潟大学脳研究所遺伝子機能解析学分野の菊地正隆特任准教授と池内健教授らの研究グループは、フランスInstitut Pasteur de LilleのJean-Charles Lambert教授らとともに、アルツハイマー病の遺伝的リスクの影響を28カ国で検証しました。その結果、個々人の遺伝的リスクを数値化したポリジェニックリスクスコア（PRS、注1）は多くの国を通してアルツハイマー病の発症リスクと関連していることが明らかになりました。
　近年、個人が有する疾患の遺伝的リスクを数値化したPRSが注目され、疾患の早期診断への応用などが期待されています。アルツハイマー病とPRSの関係は主に欧米や日本など一部の国を対象に検証されてきましたが、全世界を通した検証はなされていませんでした。本研究では、ヨーロッパ17カ国、東アジア3カ国、アフリカ2カ国、南アメリカ4カ国、インド、オーストラリアの計28カ国のアルツハイマー患者と健常者でPRSを算出し、アルツハイマー病の発症リスクや、発症年齢、髄液バイオマーカーの変化量との関連を明らかにしました。さらに祖先集団によるPRSの効果の違いや疾患の特異性についても議論しました。
　本研究によって多くの国でアルツハイマー病とPRSの関連が示されたことから、今後PRSを用いた早期診断やリスクに応じた個別化医療が推進されると期待されます。

【本研究成果のポイント】
・28カ国の解析結果を統合するメタアナリシス（注2）により、PRSは健常者よりもアルツハイマー病患者で高いことが一貫して確認されました。
・PRSは認知症の中でも特にアルツハイマー病のリスクと関連しました。
・PRSは発症年齢やバイオマーカー量と相関することが明らかになりました。　

Ⅰ．研究の背景
アルツハイマー病は認知症の中で最も頻度が高い疾患です。アルツハイマー病の最大の危険因子は加齢ですが、それに加えて特定の遺伝的バリアントを生まれつき多くもっている方は発症リスクが高いことが知られています。この遺伝的リスクの強さを個人ごとに算出する方法として近年PRSが注目されています。PRSは個人がもつ複数の遺伝的リスクを一つの値に集約したスコアで、一部の国を対象に研究が行われてきました。しかしゲノム情報は国や地域によって多様性があるため、アルツハイマー病のPRSを評価するためには、全世界のゲノムデータを用いた検証が必要でした。

Ⅱ．研究の概要と成果
本研究ではヨーロッパ17カ国、東アジア3カ国、アフリカ2カ国、ラテンアメリカ4カ国、インド、オーストラリアの計28カ国で集められたアルツハイマー病患者122,840人と健常高齢者424,689人（計547,529人）について検証を行いました。本研究で算出したPRSはアルツハイマー病と関連する85の遺伝的バリアントに基づいており、これらは以前にヨーロッパ祖先の大規模集団で実施されたゲノムワイド関連解析（注3）で同定された遺伝的バリアントです。各国で算出した統計量をメタアナリシスした結果、サンプル数が少なかったインドとアフリカ諸国を除き、PRSはすべての祖先集団で健常者と比べてアルツハイマー病患者で有意に高いことが示されました（図1）。
　また相対的にアフリカ系アメリカ人ではPRSによる効果が低いこともわかりました。さらにPRSが高いほどアルツハイマー病の発症年齢が早いことや、髄液中のバイオマーカーの変化量が増加することなどもわかりました。

　本研究ではヨーロッパ祖先集団だけでなく以前に日本、ラテン系アメリカ人、アフリカ系アメリカ人で実施されたゲノムワイド関連解析の結果を統合した多民族PRSも構築しましたが、上記のヨーロッパ祖先集団に基づくPRSと比べ発症リスクとの関連に違いは観察されませんでした。このことから祖先集団を問わず、すでに報告された遺伝的バリアントによってアルツハイマー病の遺伝的要素の多くを説明できると解釈できる一方、ヨーロッパ祖先集団以外の集団はいずれも少ないサンプル数で解析されたため十分な統計力を発揮できていない可能性も考えられます。今後ヨーロッパ祖先集団以外の大規模研究が必要です。
　認知症は認知機能の低下を伴う疾患の総称ですが、この中にはアルツハイマー病以外にも様々な認知症が含まれています。そこで患者群をアルツハイマー病、アルツハイマー病および関連認知症(注4)、認知症に分類し、それぞれでPRSのリスクを評価しました。その結果、PRSの効果はアルツハイマー病で最も強く、その他の認知症では低いことがわかりました(図2)。このことから認知症の中でもアルツハイマー病に特異的な遺伝的バリアントの存在が示唆され、今後疾患の層別化にも有用であると考えられます。

Ⅲ．今後の展開
今回の国際的な多施設共同研究によりアルツハイマー病の遺伝的リスクが異なる祖先集団に共通して示されたことで、今後一層ゲノム情報に基づくアルツハイマー病の発症リスク予測や認知症の層別化に向けた応用が期待されます。

Ⅳ．研究成果の公表
本研究成果は、2025年6月18日（日本時間）、科学誌「Nature Genetics」に掲載されました。
【論文タイトル】Transferability of European-derived Alzheimer’s Disease Polygenic
Risk Scores across Multi-Ancestry Populations
【著者】Aude Nicolas, Richard Sherva, Benjamin Grenier-Boley, Yoontae Kim, Masataka Kikuchi,..., Akinori Miyashita, Norikazu Hara, ...,他191著者割愛,... Takeshi Ikeuchi, Alfredo Ramirez, Jungsoo Gim, MarkLogue, Jean-Charles Lambert
【doi】10.1038/s41588-025-02227-w

Ⅴ．謝辞
本研究は、日本医療研究開発機構（AMED）認知症研究開発事業（課題番号：JP23dk0207060）の支援を受けて行われました。

【用語解説】
（注1）ポリジェニックリスクスコア（PRS: polygenic risk score）：PRSは多数の遺伝的バリアントからなるリスク効果を足し合わせたスコアとして計算され、個人の遺伝的リスクを表現するために用いられます。
（注2）メタアナリシス：複数の統計解析によって得られた結果を統合し、全体としての傾向を明らかにする統計手法です。
（注3）ゲノムワイド関連解析：健常者と患者の2群間で頻度に偏りが観察される遺伝的バリアントを網羅的に検出する解析を示します。
（注4）アルツハイマー病および関連認知症（ADRD：Alzheimer's Disease and Related Dementias）：認知症の中には前頭側頭型変性症やレビー小体といった様々な疾患が含まれており、それらの総称です。

謎の天体で作られる銀河の雪

新潟大学 — Thu, 27 Feb 2025 14:00:00 +0900

2025年2月27日
新潟大学
　寒い冬、雲の中で雪が作られるように、銀河の特定の領域では氷が作られます。新潟大学自然科学系（理学部・大学院自然科学研究科）の下西隆准教授、東京大学大学院理学系研究科の尾中敬名誉教授および左近樹准教授らの研究チームは、アルマ望遠鏡注1を用いて、赤外線衛星「あかり」により発見され、水や有機分子などを含む氷が豊富に付随していることが知られているものの、その性質がよく分かっていなかった謎の2つの氷天体の分子ガスの観測を行いました。観測の結果、2つの天体に付随する分子ガスの距離や運動、大きさ、化学組成などが明らかになりましたが、その性質はこれまでに氷の存在が知られているいかなる種類の天体の特徴とも一致しませんでした。今回の研究は、2つの天体がこれまでに知られていない新たなタイプの氷・有機分子生成の場である可能性を示唆しています。本研究成果は、2025年2月25日、天文学論文誌「The Astrophysical Journal」に掲載されました。

【本研究成果のポイント】
・宇宙で氷が生成される現場は、複雑な有機分子が生成される場でもあり、生命の材料となりうる物質の宇宙における起源を探るうえで重要である。
・今回、日本初の単独赤外線天文衛星「あかり」により発見された謎の氷天体をアルマ望遠鏡が観測し、付随する分子ガスの性質を明らかにした。
・明らかになった氷天体の性質は、これまでに氷の存在が知られているどの天体の特徴でも説明ができず、新たなタイプの氷・有機分子生成の場である可能性を示唆した。
Ⅰ．研究の背景
　生命の材料となりうる有機分子は、宇宙のどのような場所で生成され、どのようにして惑星へと届けられるのか、これは天文学・惑星科学における大きな謎の一つです。この謎を解き明かす鍵の一つと考えられているのが、宇宙で作られる氷です。星間空間には、炭素・酸素・ケイ素・鉄などを主成分とする固体微粒子が至る所に存在しており、これらは星間塵と呼ばれています。星間空間の極低温・高密度領域では、この星間塵を核として、その表面に原子・分子が吸着することにより、氷（星間氷注2）が生成されることが知られています。寒い冬の日、雲の中で雪が作られるのと似た現象です。星間空間の温度・圧力環境では、気体の状態での化学反応に比べて、固体の状態での反応の方がはるかに効率的に複雑な有機分子注3を生成できるため、星間氷が作られる現場は、同時に複雑な有機分子を生成する場であると考えられています。

　2021年、日本初の単独赤外線天文衛星「あかり」の観測データを用いた研究により、赤外線で明るく輝き、かつ星間氷が豊富に付随する天体が2つ発見されました（図1）。銀河面上のたて・ケンタウルス腕の方向に位置するこれら2天体からは、水・二酸化炭素・一酸化炭素、そして有機分子の一種であるメタノールなどを成分とする星間氷による強い吸収バンドが検出されました。通常、星間氷は星・惑星形成途上の天体や、星形成の母体となる分子雲と呼ばれる領域などで検出されますが、2つの天体はいずれも既知の星形成領域には属していません。ごく稀なケースとして、激しい質量放出を行っている年老いた星注4でも星間氷は検出されますが、それでも同種の天体で有機分子を含む氷が見つかった例はありません。2つの天体の素性は謎に包まれていました。

図1.（左）アルマ望遠鏡が捉えた謎の氷天体からの分子輝線放射。背景の画像は、波長1.2 mmの光を青で、4.5 mmの光を赤で色付けした赤外線カラー合成図 [2MASSおよびWISE注5による赤外線データに基づく]。（右上）あかり衛星により観測された左図上側の天体の赤外線スペクトル。氷や塵による吸収バンドが見られます。（右下）2つの氷天体の銀河面上での位置（ESA/Gaia/DPACの画像を改変）。クレジット：ALMA（ESO/NAOJ/NRAO）, Shimonishi et al. , ESA/Gaia/DPAC

Ⅱ．研究の概要・成果
　そこで今回、謎の天体の性質を探るため、本研究チームはアルマ望遠鏡を用いて波長が約0.9 mmの電磁波注6の観測を2天体に対して行いました。一般的に、赤外線観測は天体に付随する固体物質の性質を探る上で有効ですが、付随するガスの運動や組成を調べるうえでは電波観測が有効です。もし謎の2天体が星・惑星形成途上の天体であるならば、アルマ望遠鏡の高い空間分解能と感度により、天体に付随する様々な分子ガスの輝線が検出されるはずです。また、もしこれまでの観測で見落とされていた分子雲が2天体の方向に存在するのならば、一酸化炭素の輝線により空間的に広がったガスの構造が検出されるはずです。

　ところが、観測の結果見えてきたものは、そのどちらでもありませんでした。2つの天体の位置では、1秒角注7以下の非常にコンパクトな分布を持つ一酸化炭素と一酸化ケイ素の分子輝線注8のみが検出されました（図1左）。一方、2つの天体のように深く星間塵に埋もれた天体に検出が予測されたサブミリ波域の星間塵熱放射は、検出されませんでした。今回のアルマ観測により、様々な観点から謎の氷天体の物理・化学的性質が見えてきました。

　まず、ガスの視線方向の速度から見積もられる距離（運動学的距離注9）から、2つの天体は3万光年から4万光年程度と遠方にある天体であることが示唆されました。また、2つの天体の運動の速度が全く異なることから、これらの天体は異なる距離にある独立した天体であることも分かりました。天球面上では、2つの天体は3分角注7程度しか離れておらず、かつよく似た色・明るさ、そして星間氷の性質を示しているにも関わらず、全く異なる運動をする独立した天体であったのは意外な結果でした。

　天体がどの波長域で強く放射を行っているかを知ることは、その天体の物理的な素性を調べる上で有効です。生まれたばかりの星をはじめとして、氷が付随することが知られている天体は、低温かつ大量の星間塵に埋もれているため、遠赤外線からサブミリ波の波長域において明るく輝きます。しかしながら、図2に示されるように、今回のアルマ観測では、2つの氷天体からはサブミリ波放射は検出されず、これまで氷が検出されている天体の特徴とは一致しない、特殊なエネルギー分布を示すことが明らかになりました。2つの天体は、生まれたばかりの星よりかは、どちらかというとごく稀に氷が観測される年老いた星に近いエネルギー分布を示しています。しかし、そのような年老いた星において、これまでに複雑な有機分子を含む氷が検出された例はありません。
図2. 謎の氷天体のエネルギー分布図。氷が付随する天体としては、生まれたばかりの星や原始惑星系円盤を有する若い星、激しい質量放出を行う年老いた星などが知られていますが、今回の天体の特徴はこれらの既知の天体のエネルギー分布の特徴とは一致しません。クレジット：Shimonishi et al.

　2つの天体に付随するガスの分子組成も明らかになりました。分子輝線の強度比から見積もられた[一酸化ケイ素/一酸化炭素]の分子存在度比は、0.001程度であり、これは通常の分子雲では見られないほど高い値でした。このように豊富な一酸化ケイ素が検出される領域は、激しい衝撃波の影響を受けて星間塵が破壊されている領域に限られます。ガスが激しく運動していることを示す幅の広い分子輝線が2天体から検出されたことからも、天体にはガスを強くかき乱す何かしらのエネルギー源が付随していることが考えられます。

　天体の大きさに対する情報も得られました。２つの氷天体の赤外線分光観測では、氷や塵による深い吸収バンドが見られ、多量の塵やガスの存在が示唆されていました。一方、今回輝線として観測された一酸化炭素分子から予想されるガスの量や、サブミリ放射の非検出から予想される塵の量の上限値は、吸収バンドから予測されるものと比べて遥かに小さい値でした。この矛盾は、天体の放射領域の大きさに比べて望遠鏡のビームサイズ（空間分解能に相当するもの）が大きな場合に生じるビーム希釈注10という効果で説明をすることができます。しかしこの場合、天体のサブミリ波放射領域のサイズとしては、100から1000天文単位という非常にコンパクトな天体を考える必要があります。1天文単位は地球から太陽までの距離に相当し、約1億5000万kmです。100から1000天文単位と聞くとかなりの大きさに思えますが、星形成の母体となる分子雲はその100倍以上の大きさを持つため、星間空間に漂うガスや塵の塊としては100-1000天文単位の大きさの天体はかなりコンパクトな部類です。

　今回のアルマ観測で明らかになった謎の氷天体に関する以上の性質は、星間氷が付随することが知られているいかなる既知の天体（生まれたばかりの星、原始惑星系円盤注11を有する若い星、激しい質量放出を行う年老いた星、氷の存在する分子雲の背景に位置する明るい星）の特徴でも説明することができません。このことから、2つの天体はこれまでに知られていない新たなタイプの氷天体である可能性が示唆されました。

III．今後の展開
　氷や塵をまとい、孤立し、複雑な有機分子の氷を生成する環境を持ち、ガスをかき乱す激しいエネルギー源が付随し、近・中間赤外線でのみ明るく輝く、コンパクトな天体。その正体は何なのか、現時点では不明です。今後、アルマ望遠鏡を用いたより高解像度の観測や、ジェームスウェッブ宇宙望遠鏡などを用いた星間氷・塵のより詳細な観測が進むことで、これらの謎の氷天体の正体が明らかになることが期待されます。

IV．研究成果の公表
　本研究成果は、2025年2月25日、米国の天文学論文誌「The Astrophysical Journal」に掲載されました。
【論文タイトル】ALMA Observations of Peculiar Embedded Icy Objects
【著者】Takashi Shimonishi, Takashi Onaka, Itsuki Sakon
【doi】10.3847/1538-4357/ada4ad

V．謝辞
　本研究はJSPS科研費（JP20H05845、JP21H01145、JP24K07087）、国立天文台ALMA Japan Research Grant（NAOJ-ALMA-352）、新潟大学量子研究センター（NU-Q）の助成を受けたものです。

【用語解説】
（注1）アルマ望遠鏡
アルマ望遠鏡（正式には、アタカマ大型ミリ波サブミリ波干渉計、Atacama Large Millimeter/submillimeter Array、ALMA）は、南米チリ共和国北部にあるアタカマ砂漠の標高5000メートルに建設された電波望遠鏡です。パラボラアンテナ66台を組み合わせる干渉計方式の巨大望遠鏡で、ミリ波・サブミリ波領域では分解能・感度ともに世界一の性能を誇ります。アルマ望遠鏡は、国立天文台を代表とする東アジア、米国国立電波天文台を代表とする北米連合、ヨーロッパ南天天文台を代表とするヨーロッパ、及びチリ共和国が協力して建設・運用する国際的な共同プロジェクトです。

（注2）星間氷
宇宙には塵（ちり）またはダストと呼ばれる固体微粒子が存在します。星や惑星が形成される領域などに見られる極低温(約マイナス260度)かつガスや塵が多く集まった領域では、このダストの表面に気体の原子・分子が吸着し、氷が生成されます。これらは星間氷と呼ばれています。塵や氷の表面に気体が吸着することで局所的に密度が上がり、かつ表面が触媒の働きをすることで、星間氷を介した化学反応は気体の状態での反応に比べてより複雑な分子を作ることができます。このような反応過程は、星や惑星の材料となる物質の化学的複雑性を生むメカニズムの一つとして重要であると考えられています。

（注3）複雑な有機分子
天文学では、6個以上の原子からなる有機分子を「複雑な有機分子」と呼んでいます。

（注4）年老いた星の質量放出現象
恒星はその晩年、自らに蓄えていた大量のガスを星間空間へと放出します。この過程で、星の周りでは塵や分子など様々な物質が作られます。OH/IR星（オーエイチアイアールせい）と呼ばれる天体は、太陽より少し重い恒星の終末期の姿の一つであり、漸近巨星分枝星と呼ばれる天体の一種です。ごく一部のOH/IR星は、非常に激しい質量放出を行うことが知られており、星の周りに形成される比較的低温の領域では、氷が作られることが知られています。ただし、OH/IR星でこれまでに見つかっている氷は、水の氷のみで、有機分子を含む氷などは見つかっていません。

（注5）2MASS・WISE
赤外線で全天を観測し、赤外線で見た宇宙の地図や赤外線天体のカタログを作成したプロジェクトです。2MASSは約1~2 mmの波長域で、WISEは約3~22 mmの波長域で観測を行いました。あかり衛星も同様の全天観測を約9~180 mmの波長域で行いました。
（注6）電磁波
今回アルマ望遠鏡で観測を行った波長0.9mmの電磁波は、サブミリ波と呼ばれ、電波の中では最も短い波長の領域です。

（注7）秒角・分角
角度の単位のことで、1度の1/60が1分角、1分角のさらに1/60が1秒角です。

（注8）輝線
原子や分子は、その種類に応じて特定の波長の光を放出します。これは輝線として観測されます。電波望遠鏡は、天体に付随するガスから放射されるこの光を捉え、どのような種類の原子・分子がどれくらいの量・温度で存在しているかを探ることができます。

（注9）運動学的距離
天体が私たちから遠ざかるまたは近づく速度（視線速度）と、天の川銀河の回転運動の情報を利用することで推定された天体までの距離のことです。

（注10）ビーム希釈
対象天体の見かけの大きさに比べて空間分解能が低い望遠鏡で観測をした時に、天体の輝度が過小評価されてしまう現象のことです。

（注11）原始惑星系円盤
若い星の周りに形成されるガスと塵からなる円盤状の領域のことで、惑星系はこの円盤の中で誕生する。

記憶に残りやすい写真を見ると瞳がちょっと開く

新潟大学 — Fri, 14 Feb 2025 10:30:00 +0900

2025年2月14日
新潟大学
　一度見ただけでも記憶に残る写真と、すぐ忘れてしまう写真があるのはなぜなのでしょうか。新潟大学人文学部の新美亮輔准教授（認知心理学）は、風景や物体などのさまざまな写真を見ているときの目の瞳孔の大きさを調べました。すると、写真ごとの明るさの違いなどの影響を考慮してもなお、記憶に残りやすい写真を見ている時にはそうでない写真に比べて瞳孔が少し大きくなっていました。瞳孔の大きさは、明るさに応じて変わるだけでなく、脳の中の認知的活動の状態も無意識に反映するとされています。記憶に残りやすい写真とそうでない写真は、見たときに脳の中で起こる認知的活動に違いがあり、しかもそれが瞳孔の大きさの変化に現れることがわかりました。

【本研究成果のポイント】
・記憶に残りやすい写真を見ると、記憶に残りにくい写真を見る時より瞳孔が大きくなった。
・写真の明るさなど、瞳孔の大きさに影響する他の要因では説明できなかった。
・瞳孔の大きさの変化は、脳の中の視覚的情報処理を反映している可能性がある。

Ⅰ．研究の背景
　人間は数や言葉のような情報だけでなく、写真や絵のような視覚的情報も覚えることができます。しかも人間は、視覚的情報の記憶が得意です。たとえば数百枚の写真を1秒ずつ見るだけでも、あとで同じ写真を見たとき、前に見たものだとかなり正確に記憶しています。しかし、このような人間の視覚的な記憶のしくみは、数や言葉の記憶に比べると研究が進んでいません。
　写真の記憶のしくみを知るヒントになりそうなのが、写真によって記憶しやすさ（memorability）にかなり違いがあることです。では、どんな特徴を持つ写真が記憶に残りやすいのでしょうか。明るい写真やきれいな写真が記憶に残りやすそうな気もしますが、そのような単純な関係はないことがわかっています。人が映っている写真はそうでない写真よりいくらか記憶されやすい、といった傾向はありますが、人が映っていなくても記憶されやすい写真も多く、写真の記憶しやすさを部分的にしか説明できません。写真の記憶しやすさは、写真の内容のさまざまな側面が組み合わさって決まる、複雑な性質のようです。これは直感的にはわかりにくい性質のようで、実際、人間が写真を見てそれがどれくらい記憶に残りやすそうか推測しても、あまり当てることができません。

【なぜ瞳孔を調べたのか】
　では、記憶に残りやすい写真を見たとき、脳の中では何が起こっているのでしょうか。これはまだよくわかっていません。そこで本研究では、目の瞳孔を調べることにしました。なぜ瞳孔？と思われたかもしれません。瞳孔について、少し説明します。

図1

　瞳孔（図1）は、目の奥に光を取り入れる穴で、目の表面の透明な部分（角膜）の内側に位置します。瞳孔の大きさは、自律神経が虹彩を伸び縮みさせることで調整されており、通常は2～8 mm程度です。基本的に自分の意思では変えられず、（鏡などで確認しない限り）意識することもできません。明るい場所では瞳孔が小さくなり、目に入る光の量が減るので、まぶしくなくものを見ることができます。このような調整も無意識に行われています。
　実は、瞳孔の大きさは精神的活動によっても変化することが知られています。たとえば、驚いたり、怖い写真を見たりして感情が引き起こされると、瞳孔が少し大きくなります（注１）。感情以外にも認知、特に記憶とも関係があります。たとえば、簡単な記憶をしているとき（3桁の数を忘れないように覚えているとき）に比べて、がんばって記憶しているとき（7桁の数を覚えているとき）は、やはり瞳孔が少し大きくなります。おおざっぱに言えば、心理的・認知的活動が高まると瞳孔が少し大きくなる傾向があります。このような瞳孔の大きさの変化は、人間の心理的・認知的活動が身体に現れる生理的現象のひとつと言えます。
　もし記憶しやすい写真を見ているときと記憶しにくい写真を見ているときで瞳孔の大きさに違いがあれば、脳の中で起こっている認知的活動に違いがあることの証拠と言えるでしょう。そういうわけで、実験参加者が写真を見ているときや写真を記憶しているときの瞳孔の大きさの変化を測定し、写真の記憶しやすさと関連があるかを調べることにしました。

Ⅱ．研究の概要
　記憶しやすい写真や記憶しにくい写真をパソコン画面に2.5秒ずつ表示し、35～36人の実験参加者に見てもらいました。そのときの瞳孔の大きさを、瞳の映像の解析により測定しました。
　まず、実際の人間の記憶成績にもとづいて記憶しやすさが数値化された写真のデータベースから、記憶しやすい写真と記憶しにくい写真を数百枚選出しました（注2）。瞳孔の大きさは、明るさや（明るいものを見ると瞳孔が縮む）感情的内容（恐怖など感情を引き起こす内容の写真を見ると瞳孔が開きやすい）によっても変わります。もし、記憶しやすい写真と記憶しにくい写真で明るさや感情的内容に違いがあると、瞳孔の大きさが何によって変化したのかわからなくなってしまいます。そのため、感情的内容を含む写真を取り除いたり、明るさを調整したりして、記憶しやすい写真と記憶しにくい写真で差がないようにしました。このほかにも、明るさなどの影響を取り除く実験的・統計的手法を用いました。
　実験は3種類ありました。写真を覚えてもらう実験（記銘）では、画面に次々と表示される写真を見て、覚えてもらいました。次に、記憶テストの実験（再認）では、記銘実験で覚えてもらった写真とそうでない写真がランダムな順序で表示され、1枚ずつ、覚えた写真かそうでないかを2択で答えてもらいました（ちなみに、記憶しやすい写真は記憶しにくい写真よりも実際によく記憶されていました）。さらに、覚える必要はなくただ自由に写真を見てもらう実験（受動視）も行いました。これらの実験中に記憶しやすい写真を見ているときと記憶しにくい写真を見ているときの瞳孔の大きさを比較しました。

Ⅲ ．研究の成果
　写真の明るさや感情的内容の影響を除外すると、記憶しやすい写真を見ている時の方が、瞳孔が少し大きくなっていました（注3）。この現象は3種類つの実験すべてで見られました。特に、初めて見る写真を、記憶する必要はなく自由に見ているだけという、記憶と全く関係のない状況でもこの現象が見られた（図2）ことは興味深い結果でした。そもそも写真の内容を知覚・認知する段階で、記憶しやすい写真と記憶しにくい写真には違いがあると考えられます。

図2

　この現象が起こるしくみは、現時点でははっきりとはわかりませんが、次のように推測しています。瞳孔が大きくなること自体が写真を記憶しやすくしたとは考えにくく、瞳孔の変化は記憶の原因ではなく結果だと思われます。従って、覚えやすい写真を見ることで起こる認知的処理の副産物として瞳孔が大きくなったと考えられます。記憶しやすい写真は、脳の中で深く詳細な情報処理を自動的に引き起こし、それが認知的活動の高まりとして瞳孔に現れたのかもしれません。
　まとめると、本研究成果は、記憶しやすい写真と記憶しにくい写真が脳の中で異なった認知的処理を受けていることを示す生理的証拠と言えるでしょう。また、人間の視覚的記憶のしくみを調べるために瞳孔の計測が有用であることも明らかになりました。

Ⅳ．今後の展開
　本研究を通して、瞳孔の計測によって写真の記憶を研究できることがわかりました。瞳孔は、脳の神経活動に比べれば簡便に計測できることが特長です。今後、瞳孔に着目した新しい研究が進むことが期待できます。何年もずっと忘れていた写真を再び見たとき、瞬時に「これ、見たことある！」と感じることは、誰しも経験があるのではないかと思います。あの不思議な感覚がどのように生まれるのか、少しずつ解明されてゆくかもしれません。
　さらに近年、瞳孔の大きさの変化を分析することで記憶に限らず注意の状態など人間のさまざまな心理的・認知的状態を推定する技術の開発が試みられています。本研究は記憶についての基礎研究であり、直ちに応用・実用化されることを意図したものではありません。しかし、もし将来的に瞳孔の計測を用いたセンサーやインターフェースの開発が進んだら、本研究成果も活用されることがあるかもしれません。

Ⅴ．研究成果の公表
　本研究成果は、2025年2月10日、科学誌「Psychophysiology」（サイコフィジオロジー）に掲載されました。
【論文タイトル】Pupillary responses reflect image memorability
【著者】Ryosuke Niimi
【doi】 10.1111/psyp.70007

Ⅵ．謝辞
　本研究は、日本学術振興会科研費（21K03126）の助成を受けて行われました。

【補注】
（注1）好きなものを見ると瞳が開く、という話を聞いたことがある方もいらっしゃるかも知れません。これは1960年代の研究で報告されたことですが、その後の研究により、必ずしも正しくないことがわかっています。確かに、好きなもの・興味のあるものを見ると瞳孔が大きくなることもあるのですが、恐怖感や嫌悪感を引き起こすものを見たときも瞳孔が大きくなります。瞳孔の大きさに影響しているのは、好き嫌いというより、覚醒度（arousal）の違いだと現在では考えられています。覚醒度とは、生理的・心理的な活動状態の高さのことで、たとえば緊張したり、驚いたり、注意を集中したりしている状態を「覚醒度が高い」と言います。逆に、リラックスしたり、ぼーっとしたりしている状態を「覚醒度が低い」と言います。好き・嫌いのどちらでも、強い感情が起こっている状態は覚醒度が高いと言えます。覚醒度による瞳孔の大きさの変化の原因は、青斑核（せいはんかく）という脳の部位の神経活動の変化だと考えられています。
（注2）記憶しやすい写真には、物体の写真や、構図や物の配置が印象的な写真が多い傾向があり、記憶しにくい写真には、山や海の風景、家の中や街などの日常的な場所、植物の写真が多い傾向がありました（いずれも例外があります）。なお、今回の研究では人物が主要な被写体である写真や、明確に読める文字・ロゴが写っている写真も除外しています。写真はKhosla たちの2015年の研究のデータベースから選出しました。
（注3）図2からもわかるように、記憶しやすい写真を見ている時と記憶しにくい写真を見ている時の瞳孔の大きさの差は、平均で0.1 mmを下回る、小さなものでした。しかも、瞳孔の大きさは明るさによってもっと大きく変化します。そのため、誰かの瞳を肉眼で観察しても、覚えやすい写真を見ているか覚えにくい写真を見ているかを判断するのは残念ながら不可能でしょう。本研究では、さまざまな条件を整え、専用の測定機器を用いることで、この現象を発見できました。

未来社会の“脳といのち”と”食と健康”のイノベーションを創出する研究拠点を目指す

新潟大学 — Tue, 28 Jan 2025 14:00:00 +0900

2025年1月28日
新潟大学
　文部科学省の令和６年度「地域中核・特色ある研究大学強化促進事業」に、本学提案の「未来社会の“脳といのち”と“食と健康”のイノベーションを創出する研究拠点」が採択されました。（前年度に12大学が採択されており、このたび本学を含め13大学が令和6年度に採択されました。）

　本学のこの提案は、新潟大学将来ビジョン2030に掲げた「未来のライフ・イノベーション」をさらに発展させ、卓越性と特色を有する “脳といのち”と“食と健康”領域を中心に、国内外大学との連携推進、成長分野・未来分野（AI・数理情報、ELSI※１、ヒトバイオリソース複合バンク）との融合推進を図り、これらの融合が様々な研究領域へ波及していくことで大学全体の研究力強化に繋がり、さらには事務・UA※２組織改革（事務組織改革と連携した高度専門人材の組織的採用・育成・活躍）により、研究とイノベーションを両輪で推進するものです。

※１「ELSI」とは、新たに開発された技術が社会で実用化する過程で生じる倫理的・法的・社会的な問題のことです。
※２「UA」とは、University Administratorの略。大学・研究機関などにおいて、高度な専門職として業務に従事する人のことです。

　この事業により、本学が目指すビジョンは、次のとおりです。
★　“脳といのち”領域（脳神経病態研究、再生医療　等）及び“食と健康”領域（耐環境コシヒカリ研究、食味・機能性食品研究　等）の重点研究領域において、地域が頼りにし世界に貢献する研究成果の創出と社会実装を行う。

★　国内外研究機関との連携を通して優れた研究人材が集い活躍する場を形成する。
　　国内：中部大学、東北大学、大阪大学、国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
　　国外：オーフス大学（デンマーク）、インド理科大学院大学（インド）、ボルドー大学（フランス）
　　注）上記の機関のうち、中部大学は連携大学であり、その他の機関は参画機関。
　　
★　これらの達成に向け、高度専門人材が事務職と連動して活躍し、教学と経営の分離協働により各教職員が能力を活かせる魅力的な職場を構築する。　

●「地域中核・特色ある研究大学強化促進事業」とは、地域の中核大学や研究の特定分野に強みを持つ大学が、その強みや特色のある研究力を核とした戦略的経営の下、他大学などと連携を図りつつ、研究活動の国際展開や社会実装の加速等により研究力強化を図る環境整備を支援することにより、我が国全体の研究力の発展をけん引する研究大学群の形成を推進することを目的としています。

新しい歯周病治療薬を開発

新潟大学 — Fri, 29 Nov 2024 10:30:00 +0900

2024年11月29日
新潟大学
　新潟大学大学院医歯学総合研究科歯周診断・再建学分野の中島麻由佳助教と多部田康一教授は、ハーバード大学との国際共同研究により、薬剤キャリア「cellular backpack（細胞性バックパック：BP）」を用いてマクロファージを抗炎症性に誘導することで歯周病の進行を抑制することを動物モデル実験で明らかにしました。本成果により、これまで臨床応用が困難だった歯周病に対する免疫調整薬の開発が促進されることが期待されます。
　本研究成果は、2024年11月23日、国際学術誌「Journal of Controlled Release」のオンライン版に掲載されました。

【本研究成果のポイント】
・BPを歯周病治療用に改良した。
・BPから徐放注1される極めて少量のインターロイキン4（IL-4）により、抗炎症性マクロファージが効率的に誘導された。
・IL-4を徐放するBP（IL-4-BP）を結合させたマクロファージを歯周病モデルマウスの歯肉に投与した結果、実験的歯周病の進行が有意に抑制された。
Ⅰ．研究の背景
　歯周病は、病原細菌への感染を主な原因とする疾患で、歯を支える組織（歯肉や歯槽骨）に炎症を引き起こします。進行すると歯の喪失に至る可能性があり、う蝕（虫歯）と並び、歯を失う2大要因となっています。歯周病治療の基本は病原細菌の除去にありますが、感染細菌量が少ないにも関わらず進行するケースや、急速な組織破壊を伴う難治性のケースでは、炎症の適切なコントロールが求められます。しかし、現在のところ、歯周病治療に応用可能な免疫調整薬は存在しておらず、その開発が期待されています。
　マクロファージは、歯周病変部の組織では数が少ないものの、炎症の調整において重要な役割を担う免疫細胞です。炎症を引き起こして一連の免疫応答を誘導する一方で、近年報告された抗炎症性マクロファージが炎症の収束や組織修復を促進することが明らかになりつつあります。
　本研究グループは、この抗炎症性マクロファージを効率的に誘導することで、歯周病における過剰な炎症を制御する新たな治療薬を提案しました。

Ⅱ．研究の概要と成果
　マクロファージはIL-4の刺激によって抗炎症性へと誘導されます。しかし、マクロファージが持つ貪食作用注2のため、IL-4をそのまま炎症組織に投与すると迅速にクリアランスされ、薬剤効果を持続させることが困難です。さらに、IL-4を含む生物学的製剤注3は非常に高価であり、通常の歯周病治療への応用には課題がありました。
　この課題を解決するため、ハーバード大学で開発されたBPを歯周病治療用に改良しました。BPはマイクロサイズ（1mmの1/1000サイズ）のディスク状の薬剤キャリアで、精密に設計されており、マクロファージの貪食作用を回避してその表面へ結合し続けることが可能です（図1）。

（図1）マクロファージと細胞表面に結合したBP

　本研究では、BPから徐放されるIL-4がマクロファージに作用することで、極めて少量のIL-4でマクロファージを効率的に抗炎症性へと誘導し、その性質を維持させることを確認しました（図2）。

（図2）BPから徐放された極めて少量のIL-4による抗炎症性マクロファージ誘導

　また、IL-4-BPを結合させたマクロファージを歯周病モデルマウスの歯肉に投与したところ、マクロファージが抗炎症性を維持し、実験的歯周病の進行を効果的に抑制することが明らかになりました（図3）。

（図3）IL-4-BP結合マクロファージ投与による実験的歯周病の治療効果

　本研究は、新たな歯周病治療薬として、抗炎症性マクロファージを利用したアプローチが可能であることを示しており、将来的な臨床応用が期待されます。

Ⅲ．今後の展開
　今後は、BPとマクロファージの親和性を強化するなど、さらなるBPの改良を進めていきます。将来的には、BP単独投与によるマクロファージ操作技術の確立を目指し、患者が利用しやすい形での治療薬の実用化を目指します。

Ⅳ．研究成果の公表
　本研究成果は、2024年11月23日、国際学術誌「Journal of Controlled Release」のオンライン版に掲載されました。
【論文タイトル】Backpack-carrying macrophage immunotherapy for periodontitis
【著者】Mayuka Nakajima, Neha Kapate, John R Clegg, Mayumi Ikeda-Imafuku, Kyung Soo Park, Ninad Kumbhojkar, Vinny Chandran Suja, Supriya Prakash, Lily Li-Wen Wang, Koichi Tabeta, Samir Mitragotri
【doi】10.1016/j.jconrel.2024.11.037

Ⅴ．謝辞
　本研究は、⽂部科学省科学研究費助成事業（基盤 B・23K27769）および上原記念生命科学財団の支援を受けて行われました。

【用語解説】
（注1）貪食作用：異物などを免疫細胞が取り込んで分解するプロセス
（注2）生物学的製剤：生物由来の成分や生物学的プロセスを用いて製造された医薬品
（注3）徐放：薬剤をゆっくりと時間をかけて放出すること

致死的な重症薬疹の新規治療薬を開発

新潟大学 — Tue, 29 Oct 2024 12:30:00 +0900

2024年10月29日
新潟大学
　新潟大学大学院医歯学総合研究科皮膚科学分野の長谷川瑛人助教、阿部理一郎教授らとドイツのマックス・プランク生化学研究所（MPIB）のMatthias Mann教授らの国際共同研究グループは、重篤な薬疹である中毒性表皮壊死症（以下、TEN）の予後を改善させる新規治療法を開発しました。

【本研究成果のポイント】
・TENは致死率の高い重篤な疾患であり、有効性の高い新規の治療薬の開発が必要とされてきました。病気のメカニズムも未だ完全には分かっておらず、メカニズム解明が重要な課題でした。
・本研究グループはTENの病変部において、炎症を引き起こすJAK/STAT経路が亢進していることを解明しました。
・JAK/STAT経路を阻害する薬剤であるJAK阻害剤をTENの患者に使用し、良好な治療成績を得ました。JAK阻害剤がTENの治療に有効である可能性が示され、予後の改善が期待されます。
Ⅰ．研究の背景
　TENは様々な薬剤が原因で発症し、全身の皮膚や粘膜が壊死してしまう致死的疾患で、国が定める指定難病です。日本の診療ガイドラインにおいては副腎皮質ステロイドの全身投与が第一選択で、難治な症例には免疫グロブリン大量静注療法や、血漿交換療法などを行いますが、約30％の患者が致死的な経過となります。TENのメカニズムは完全には解明されていないため、病気のメカニズムを解明し、より有効な新しい治療法の開発が必要とされてきました。
　本研究グループは、最新の研究技術である空間プロテオミクスを用いてTENの発症メカニズムを解明し、新しい治療薬の開発を行いました。

Ⅱ．研究の概要
　本研究グループは、空間プロテオミクスを用いて、TEN患者の皮膚組織を解析しました。特に、Matthias Mann教授らが開発したディープ・ビジュアル・プロテオミクスと呼ばれる、高性能な顕微鏡、AIによる解析、超高性能な質量分析の技術を融合し1個1個の細胞に含まれるタンパク質を正確に定量する最先端の技術を使用しました（図1）。

　TEN患者の皮膚の細胞のタンパク質を詳細に解析した結果、炎症を起こすJAK/STAT経路が著明に亢進していることが分かりました。アトピー性皮膚炎や関節リウマチなどの疾患において、このJAK/STAT経路を阻害する治療薬であるJAK阻害剤がすでに開発されています。本研究ではモデルマウスを用いてJAK阻害剤の有効性を検証したうえで、実際のTEN患者にJAK阻害剤を使用し、その有効性を実証しました。

Ⅲ．研究の成果
　本研究でTEN患者の皮膚を空間プロテオミクスで解析した結果、TEN患者の皮膚ではJAK/STAT経路が著明に亢進していることが分かりました（図2）。

　TENの病態を模したモデルマウスに対しJAK阻害剤を投与したところ、TEN様の症状を抑制することができました（図3）。

　この結果に基づき、7名のTEN患者にJAK阻害剤を投与したところ7名全員が速やかに治癒し大きな副作用もみられませんでした（図4）。

　本研究の結果から、TENに対してJAK阻害剤が非常に有効な治療法である可能性が示されました。

Ⅳ．今後の展開
　今回の研究で、TENに対してJAK阻害剤が有効な治療法である可能性が示されました。今後は、より大規模な臨床試験を行い、TENに対するJAK阻害剤の有効性と安全性を検証し、実用化を目指します。

Ⅴ．研究成果の公表
　本研究成果は、2024年10月16日、科学誌「Nature」（IMPACT FACTOR: 50.5）に掲載されました。
【論文タイトル】Spatial proteomics identifies JAKi as treatment for a lethal skin disease
【著者】Thierry M. Nordmann*, Holly Anderton, Akito Hasegawa, Lisa Schweizer, Peng Zhang, Pia-Charlotte Stadler, Ankit Sinha, Andreas Metousis, Florian A. Rosenberger, Maximilian Zwiebel, Takashi K. Satoh, Florian Anzengruber, Maximilian T. Strauss, Maria C. Tanzer, Yuki Saito, Ting Gong, Marvin Thielert, Haruna Kimura, Natasha Silke, Edwin H. Rodriguez, Gaetana Restivo, Hong Ha Nguyen, Annette Gross, Laurence Feldmeyer, Lukas Joerg, Mitchell P. Levesque, Peter J. Murray, Saskia Ingen-Housz- Oro, Andreas Mund, Riichiro Abe, John Silke, Chao Ji*, Lars E. French*, Matthias Mann *
*：corresponding author
【doi】10.1038/s41586-024-08061-0

【用語解説】
（注1）空間プロテオミクス
プロテオミクスとは、細胞や組織においてタンパク質の発現を網羅的に解析すること。空間プロテオミクスは組織切片から、どの場所に位置するかという空間的情報とタンパク質の発現量の情報を組み合わせて解析する手法。

（注2）JAK/STAT経路
細胞内で炎症や細胞増殖、分化などに関する情報を伝達する役割を担っている。

（注3）JAK阻害剤
JAKを阻害することで、JAK/STAT経路の働きを抑制する薬。現在、アトピー性皮膚炎や関節リウマチなど、様々な疾患に実際に使用されている。

新潟大学WeeK2024

新潟大学 — Wed, 09 Oct 2024 10:30:00 +0900

2024年10月9日
新潟大学
　新潟大学は、「新潟大学WeeK2024」を開催します。
本学では、ステークホルダーの皆さま（地域の方々、卒業生、学生の家族、入学希望者、関連企業など）とのつながり・結びつきを深めることで、これまで以上に本学を身近に感じてもらうことを目的に、毎年秋に「新潟大学WeeK」として期間を設定し、地域の方々等が参加できる各種企画を実施しています。
　今年の「新潟大学WeeK2024」では、10月19日（土）から27日（日）までの期間を中心に、大学祭や講演、体験イベントなど、別添のとおり34イベントを実施します。本学が創立75周年を迎えた今年は、記念事業として行われるものもあります。

【新潟大学WeeK2024】
開催期間：　10月19日（土）～27日（日）※この期間外に開催されるイベントもあります
開催場所：　新潟大学五十嵐キャンパス、旭町キャンパス、駅南キャンパスときめいと　ほか
特設サイト：各イベントの詳細は、新潟大学WeeK2024の特設サイトをご覧ください
　　　　　　https://www.niigata-u.ac.jp/event/week2024/

希少疾患のDNA損傷変異が、より一般的な疾患にも関与する可能性を発見

新潟大学 — Mon, 10 Jun 2024 14:30:00 +0900

2024年6月10日
新潟大学
　新潟大学脳研究所分子神経疾患資源解析学分野の加藤泰介准教授、同脳神経内科学分野の安藤昭一朗助教、同脳病態解析分野の杉江淳准教授、同研究所所長の小野寺理教授らの研究グループは、ペンシルバニア大学Perelman医学大学院のJonathan Miner博士らと共に、疾患の原因である変異TREX1タンパク質が、DNA（注1）の損傷によって、白質脳症および全身症状を伴う網膜血管症（RVCL）と呼ばれる重篤な遺伝性の希少疾患（注2）を引き起こすことを発見しました。本研究成果は、2024年6月1日、科学誌「Nature Communications」に掲載されました。

　RVCLは世界中で約200人の患者さんがいますが、しばしば癌（がん）、全身性エリテマトーデス（注3）、多発性硬化症（注4）といった異なる疾患に誤診されています。この病気は体内の細い血管の破壊がおき、脳、目、腎臓、肝臓など多くの臓器に影響を及ぼします。この病気の患者さんは通常、40代から50代に認知症、視力の低下、小さな脳梗塞などの症状が現れますが、それまでは全くの無症状です。特効薬や治療法はなく、最終的には脳の萎縮や失明を含む多臓器障害を発症します。細胞の構造は、DNAを包む細胞の核と、その外側の細胞質と呼ばれる領域からなっており、正常なTREX1は、細胞質に存在しています。しかし、RVCL変異TREX1は、通常は存在しない核内にも局在することが知られていました。正常なTREX1は細胞内の不要なDNAを分解する機能を担っていますが、RVCLを引き起こすTREX1遺伝子の変異が、どのように臓器の障害を引き起こすのかはこれまで不明でした。

　RVCL患者さんの血管には、DNA損傷を引き起こす放射線照射による変化と類似の特徴が見られることが報告されていました。本研究グループはこの点に注目し、DNA損傷がこの疾患のメカニズムに関与している可能性を考えました。この仮説を検証するため本研究グループは、細胞、ショウジョウバエ、マウスを用いたモデルを作製し、RVCL変異TREX1がDNA二本鎖切断損傷（注5）を引き起こすことを発見しました。DNA二本鎖切断損傷は放射線照射細胞で観察されるDNA切断様式です。そして、このDNA損傷の誘導は、DNA二本鎖切断損傷を修復する相同組み換え修復（注6）の阻害によって起こっていることを発見しました。また、RVCL変異TREX1タンパク質が引き起こすDNA損傷によって、細胞は増殖を停止し老化細胞へ形質転換することを発見しました。

　また本研究グループは、RVCL変異を持つ細胞が、相同組換え修復に欠陥のあるBRCA1/2（注7）変異がん細胞に選択的に作用する、PARP阻害薬（注8）という抗がん剤に感受性が高くなっていること発見しました。PARP阻害薬は、BRCA1/2遺伝子に変異を持つ乳がん患者さんの治療に用いられています。

　これらの特徴が、BRCA1/2変異乳がん細胞と驚くほど類似していたことから、本研究グループは、RVCL患者さんの乳がん発症率について解析を行いました。ペンシルバニア大学で収集されたRVCL女性患者さん16人の乳がん発症率に関するデータを、アメリカ合衆国における大規模乳がん女性患者データ（97,900人）と比較解析した結果、RVCL患者さんでは若年性乳がんのリスクが高いことが明らかになり、RVCL女性患者さんでは、50歳未満で乳がんを発症するリスクが、一般集団と比べて約9倍であることが示されました。これは、RVCL変異TREX1がDNA修復機能を阻害し、DNA損傷の蓄積によって乳がんのリスクを増加させている可能性を示唆しています（図1）。さらに、TREX1変異がDNA修復に及ぼす影響により、化学療法による損傷を受けやすくなることも判明しました。

　この研究により、TREX1の量と局在の異常が、RVCLと乳がんの病態メカニズムに重要な役割を果たしていることが明らかになりました。また、TREX1の発現が炎症性刺激（注9）によって誘導されたことから、DNA損傷と炎症が相互に影響し合い、悪循環を形成している可能性が示唆されました。今後は、TREX1の量や局在を調節する因子の同定や、TREX1の核内への異常な局在を抑制する方法の開発が重要になると考えられます。また、DNA損傷と炎症の悪循環を断ち切る方法の開発も重要です。TREX1の機能を調節する化合物や、遺伝子のDNA損傷作用をブロックする化合物の開発が、RVCLの予防や治療に役立つ可能性があります。TREX1レベルは、RVCLを発症していない健康な人であっても、全てのヒトの複数の組織において、加齢とともに増加します。従って、この研究結果は、RVCLにとどまらず、老化のDNA損傷理論にも影響を与える可能性があり、加齢依存的なTREX1増加に関連するプロセスを理解することも重要であると考えられます。

【研究成果の公表】
　本研究成果は、2024年6月1日、科学誌「Nature Communications」に掲載されました。
論文タイトル：Inherited C-terminal TREX1 variants disrupt homology-directed repair to cause senescence and DNA damage phenotypes in Drosophila, mice, and humans
著者：Samuel D. Chauvin,+, Shoichiro Ando,+, Joe A. Holley,+, Atsushi Sugie, Fang R. Zhao, Subhajit Poddar, Rei Kato, Cathrine A. Miner, Yohei Nitta, Siddharth R. Krishnamurthy, Rie Saito, Yue Ning, Yuya Hatano, Sho Kitahara, Shin Koide, W. Alexander Stinson, Jiayuan Fu, Nehalee Surve, Lindsay Kumble, Wei Qian, Oleksiy Polishchuk, Prabhakar S. Andhey, Cindy Chiang, Guanqun Liu, Ludovic Colombeau, Raphaël Rodriguez, Nicolas Manel, Akiyoshi Kakita, Maxim Artyomov, David C. Schultz, P. Toby Coates, Elisha D.O. Roberson, Yasmine Belkaid, Roger A. Greenberg, Sara Cherry, Michaela U. Gack, Tristan Hardy, Osamu Onodera, Taisuke Kato,*, Jonathan J. Miner*　 +co-first author, *corresponding author
doi: 10.1038/s41467-024-49066-7

【謝辞】
本研究は、日本医療研究開発機構（AMED）難治性疾患実用化研究事業[JP22ek0109424]、日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究（A）[22H00466]、基盤研究（B）[22H02981]、基盤研究（C）[18K07522]、アメリカ国立衛生研究所（NIH：National Institutes of Health）[K08AR070918、R01AI143982、R01NS131480、T32GM007170]、the Rheumatology Research Foundation、the Colton Center for Autoimmunity、the Clayco Foundation、the Penn RVCL Sisters Fundの研究助成支援を受けて行われました。

【用語解説】
（注1）DNA：生物の遺伝情報を保持している鎖状の高分子で、細胞では核の中にあり、A（アデニン）、T（チミン）、G（グアニン）、C（シトシン）の4種類の部品でできています。この部品の組み合わせで、どのようなタンパク質を作るのかが決まっています。

（注2）遺伝性の希少疾患：生体の設計図である遺伝子の変異（DNAの書き換え）によって起こる病気のことを指します。親が変異をもっていてそれが子に伝わる場合や、親とは関係なく、突然変異によって変異が生じ病気になる場合があります。

（注3）全身性エリテマトーデス：全身性エリテマトーデスとは、自分の細胞を攻撃する抗体が生じることにより、全身のさまざまな臓器に炎症や障害が起きる病気です。

（注4）多発性硬化症：多発性硬化症は、脳や脊髄、視神経などに炎症が起こり、神経細胞のミエリンと呼ばれる構造物が壊れて脱髄（だつずい）を起こす難病です。

（注5）DNA二本鎖切断損傷：DNAは二本の鎖が巻きついた二重らせん構造をしており、両方の鎖が切断される損傷様式のことを指す。片側だけ切断される場合はDNA一本鎖切断損傷。

（注6）相同組換え修復：細胞はDNAの傷を修復するために、非常に高度な様々な修復機能を持っています。その中で最も精度の高い修復機能であり、この相同組換え修復によりDNAは完全に修復されます。修復機能によっては、非常に素早く修復してくれる一方で、傷跡が残る機能も存在します。

（注7）BRCA1/2：DNAの傷を完全修復する相同組換え修復機能に関わるタンパク質です。このBRCA1/2タンパク質の設計図であるBRCA1/2遺伝子に変異が生じることによって、乳がんを発症するリスクが高くなります。

（注8）PARP阻害薬：相同組み換え修復とは異なるDNA修復機能を阻害する薬です。相同組み換え修復機能が障害されている細胞は、この薬によって細胞死が起こるため、相同組み換え修復障害を原因とするがんの治療薬に用いられています。

（注9）炎症性刺激：物理的刺激（火傷や凍傷など）やウイルスなどの微生物の感染に対して起こす生体の防御反応です。異物や死んでしまった自分の細胞を排除して生体の正常な機能を維持するために起こります。

日本酒学の世界展開を目指して～アメリカワイン学との交流～

新潟大学 — Tue, 21 Nov 2023 17:00:00 +0900

2023年11月21日
新潟大学
　新潟大学日本酒学センターは、新潟県、新潟県酒造組合、新潟大学の三者連携協定（2017年）に基づき、日本酒学に係わる活動を展開しています。その一環として、11月28日（火）に第6回日本酒学シンポジウムをハイブリッド形式で開催いたします。
　本年度は、「日本酒学の世界展開を目指して～アメリカワイン学との交流～」と題し、2020年に大学間交流協定を締結した米国カリフォルニア大学デービス校より２人のワイン学の研究者をお迎えし、アメリカワイン学と日本酒学の交流を図ります。世界トップクラスのブドウ栽培・ワイン学部を有する同校ワイン研究所の活動報告、ワイン学と日本酒学の研究発表を行います。
　一般の皆様もご参加いただけるハイブリッド形式のシンポジウムとなります。
　ぜひご周知、ご取材いただきますようよろしくお願いします。

記

１．日時　　　　　2023年11月28日（火）　14：00～17：00
２．開催方法　　　ハイブリッド形式（現地及びオンライン開催）　
３．現地会場　　　日報ホール（新潟市中央区万代3-1-1　新潟日報メディアシップ　2F）
４．主催　　　　　新潟大学、新潟県、新潟県酒造組合
５．取材について　当日の取材を希望される方は、11月27日（月）までに
新潟大学日本酒学センター（下記）へご連絡ください。

新潟大学WeeK2023

新潟大学 — Fri, 13 Oct 2023 19:00:00 +0900

2023年10月13日
新潟大学
　新潟大学は、「新潟大学WeeK2023」を開催します。
本学では、ステークホルダーの皆さま（地域の方々、卒業生、在学生の保護者、入学希望者、関連企業など）とのつながり・結びつきを深めることで、これまで以上に本学を身近に感じてもらうことを目的に、毎年秋に「新潟大学WeeK」として期間を設定し、皆さまが参加できる各種企画を実施しています。
　今年の「新潟大学WeeK2023」では、10月21日（土）から29日（日）までの期間を中心に、大学祭や講演、体験イベントなど、対面型を中心に、別添のとおり28イベントを実施します。

【新潟大学WeeK2023】
開催期間：　10月21日（土）～29日（日）※この期間外に開催されるイベントもあります
開催場所：　新潟大学五十嵐キャンパス、旭町キャンパス、駅南キャンパスときめいと　ほか
特設サイト：各イベントの詳細は、新潟大学WeeK2023の特設サイトをご覧ください
　　　　　　https://www.niigata-u.ac.jp/event/week2023/

パーキンソン病におけるαシヌクレイン新規リン酸化の病態を発見

新潟大学 — Thu, 01 Jun 2023 14:00:00 +0900

2023年6月1日
新潟大学
　新潟大学脳研究所脳病態解析分野の松井秀彰教授、京都大学医学研究科医学研究支援センターの伊藤慎二講師、筑波大学生存ダイナミクス研究センターの岩崎憲治教授、関西医科大学の廣瀬未果研究員（研究当時：大阪大学蛋白質研究所特任研究員）、永生病院脳神経内科パーキンソン病センターの久保紳一郎博士らの研究プロジェクトは、パーキンソン病（注1）におけるαシヌクレイン（注2）の神経毒性に関係すると考えられるT64リン酸化（注3）の存在を明らかにしました。
　これまでパーキンソン病において、αシヌクレインが重要な分子の1つであることは想定されていましたが、αシヌクレインがどのようにしてパーキンソン病の病態に関わるかは不明な点が多くありました。本研究では、加齢とともにパーキンソン病に類似した病理を呈する魚＝アフリカメダカの脳およびヒト剖検脳におけるαシヌクレインの翻訳後修飾（注4）を解析することで、αシヌクレインT64リン酸化がパーキンソン病において増加することを見出しました。さらにαシヌクレインT64リン酸化が異常な形態の複合体を形成すること、ミトコンドリア機能障害（注5）や細胞毒性を発揮することなどを明らかにしました。以上の発見はパーキンソン病の病態解明とその治療開発に役立つことが期待されます。
　本研究成果は、2023年5月30日、米国科学アカデミー紀要「Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America」に掲載されました。

【本研究成果のポイント】・小型魚類とヒト試料を用いてαシヌクレインの新規リン酸化を見出した。
・αシヌクレインT64リン酸化がパーキンソン病において増加する。
・αシヌクレインT64リン酸化は異常な形態の複合体を形成し細胞毒性を発揮する。
Ⅰ．研究の背景
　パーキンソン病は手足のふるえ、動きの鈍さ、転倒しやすさなどを主症状とする神経疾患です。αシヌクレインはレビー小体と言われる細胞内の凝集物の主な構成物質であり、αシヌクレインおよびレビー小体の蓄積はパーキンソン病の主な病理的特徴です。これまでの研究で、パーキンソン病の病態におけるαシヌクレインの重要性が指摘されています。しかし、αシヌクレインがパーキンソン病において毒性を発揮する分子的なメカニズムは、未だ十分には解明されていませんでした。

Ⅱ．研究の概要
　本研究では、まずは松井秀彰教授らが2019年に報告した、加齢とともにパーキンソン病の病態を呈するアフリカメダカ（図1）のαシヌクレインに対する修飾に注目しました。その結果、アフリカメダカのαシヌクレインがいくつかの新規部位において、加齢あるいはパーキンソン病に伴いリン酸化されることがわかりました。

図1: 本研究に利用したアフリカメダカ
わずか3-5ヶ月の間に老化し、パーキンソン病を含むさまざまな加齢関連疾患の病態を呈する（松井ら Cell Rep. 2019）。図は松井自身が撮影したもので、一部は松井研究室のホームページ（https://www.bri.niigata-u.ac.jp/~neuroscience_of_disease/）より転載。

　次にヒトパーキンソン病脳を解析した結果、特にT64という部位におけるαシヌクレインのリン酸化が、パーキンソン病の脳において増加していることが明らかになりました。T64におけるリン酸化をさらに研究するために、T64D変異というT64リン酸化の状態を模すような変異αシヌクレインを解析したところ、T64D変異ではαシヌクレインの複合体構造に異常をきたすことがわかりました。さらにT64D変異αシヌクレイン複合体の構造異常は、家族性パーキンソン病で見られるA53T変異を持つαシヌクレイン複合体の構造異常と類似していました。このようなT64DあるいはT64E（注6）といった変異は、培養細胞ではミトコンドリア機能障害・リソソーム障害・細胞死を起こし、脊椎動物のモデル生物としてよく使われているゼブラフィッシュでは神経変性の原因となりました。以上の実験結果はパーキンソン病の病態におけるαシヌクレインのT64部位でのリン酸化の重要性と病原性を示すものでした（図2）。

図2: 本研究の概要
αシヌクレインのT64リン酸化が異常な複合体の形成につながり、結果リソソーム機能障害やミトコンドリア機能障害、ひいては細胞毒性や神経細胞死につながると考えられる。

Ⅲ．研究の成果
　本研究プロジェクトは、パーキンソン病モデル動物およびヒトパーキンソン病の脳において、αシヌクレインのT64部位のリン酸化が増加することを報告しました。このT64リン酸化は、αシヌクレインの特性を変化させ、異常な複合体形成や毒性の獲得につながりました。今回の発見は、αシヌクレインがパーキンソン病において毒性機能を獲得するための新しい重要なステップを明らかにするものです。

Ⅳ．今後の展開
　本研究成果は、神経難病の1つであるパーキンソン病の病態解明に貢献するものであり、今後も引き続き解析を続けていきます。そして、パーキンソン病のより詳細な病態解明および治療開発、さらに発症機序の解明と超早期の予測・予防法開発に結び付けたいと考えています。

Ⅴ．研究成果の公表
　本研究成果は、2023年5月30日、米国科学アカデミー紀要「Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America」に掲載されました。
論文タイトル：Phosphorylation of α-Synuclein at T64 Results in Distinct Oligomers and Exerts Toxicity in models of Parkinson’s Disease
著者：Hideaki Matsui, Shinji Ito, Hideki Matsui, Junko Ito, Ramil Gabdulkhaev, Mika Hirose, Tomoyuki Yamanaka, Akihide Koyama, Taisuke Kato, Maiko Tanaka, Norihito Uemura, Noriko Matsui, Sachiko Hirokawa, Maki Yoshihama, Aki Shimozawa, Shin-ichiro Kubo, Kenji Iwasaki, Masato Hasegawa, Ryosuke Takahashi, Keisuke Hirai, Akiyoshi Kakita, Osamu Onodera
doi: 10.1073/pnas.2214652120

Ⅵ．謝辞
　本研究は、科学技術振興機構ムーンショット型研究開発事業（JPMJMS2024）、文部科学省科学研究費助成事業（JP22484842、JP18955907、JP14516799、JP16690735、JP17925674）、AMED（JP19gm6110028、JP19dm0107154、JP21wm0425019）、武田科学振興財団、住友財団、東京生化学研究会、上原記念生命科学財団、細胞科学研究財団、クラウドファンディング、その他の寄付金などの支援を受けて行われました。
　また、本研究は、京都大学医学研究科臨床神経学教授の髙橋良輔教授、東京都医学総合研究所の長谷川成人博士、新潟大学脳研究所脳病態解析分野の山中智行准教授、同脳神経内科学分野の小野寺理教授、同病理学分野の柿田明美教授等の協力を得て行いました。

ムーンショットプロジェクトマネージャー髙橋良輔教授のコメント
　本研究開発プロジェクトでは臓器連関に着目することで認知症を発症前に予測し、予防可能とすることを目指しています。パーキンソン病およびパーキンソン病関連認知症においてその病態発症メカニズムにはαシヌクレインが病因タンパクとして関与していることが知られており、特にその蓄積は病気の発症前、すなわち未病の時期から始まっています。本研究ではこのαシヌクレインが神経毒性を発揮するために重要な要素を新たに見出すことに成功しました。αシヌクレインは脳だけではなく腸管をはじめとした末梢臓器にも存在し腸脳連関と密接に関係しているため、臓器連関に着目してパーキンソン病の未病期から発症に至る病態予測モデルを構築するためのキーパラメーターとして重要です。このように、本研究におけるαシヌクレインの修飾・挙動に関する新たな発見は、腸脳連関に基づく疾患予測モデルの構築の基礎となり、ヒトにおけるパーキンソン病関連認知症の発症前予測および予防法につながると考えます。

【用語解説】
（注1）パーキンソン病：手足のふるえ、動きの鈍さ、転倒のしやすさ、などを症状とする脳神経疾患。L-Dopaなどの内服により症状は緩和されることが多いが、病気の詳細なメカニズムは未だわかっていない。

（注2）αシヌクレイン：神経細胞などに存在するタンパク質。パーキンソン病の脳内に蓄積していること、遺伝性パーキンソン病の原因遺伝子産物の１つであること、などからその病態への重要な関与が想定されている。

（注3）T64リン酸化：ここではαシヌクレインの64番目のアミノ酸であるトレオニン（Tと略す）に対してリン酸化修飾がおこることを意味する。

（注4）翻訳後修飾：タンパク質が合成された後、タンパク質へ付加されるさまざまな修飾のことを言う。リン酸化はその修飾様式の1つである。

（注5）ミトコンドリア機能障害：ミトコンドリアは細胞の中に存在する細胞内小器官で、エネルギーの生成などにおいて重要な働きを担っている。ミトコンドリア機能障害はなんらかの原因でミトコンドリアの正常な機能が低下することを意味する。

（注6）T64D／T64E：αシヌクレインのT64リン酸化とその構造を似せるためにαシヌクレインの64番目のアミノ酸であるTをアスパラギン酸（D）やグルタミン酸（E）に変化させたもの。

嗅神経回路の形成に必要なRNA制御因子を発見！

新潟大学 — Wed, 26 Apr 2023 16:30:00 +0900

2023年4月26日
新潟大学
　新潟大学脳研究所動物資源開発研究分野の福田七穂准教授、小田佳奈子助教、笹岡俊邦教授、腫瘍病態学分野の武井延之准教授、および同大学大学院医歯学総合研究科機能制御学分野の福田智行准教授らの研究グループは、理化学研究所脳神経科学研究センターの吉原良浩チームリーダー、東京大学大学院農学生命科学研究科の東原和成教授、ニューヨーク大学アブダビ校/ストックホルム大学のPiergiorgio Percipalle博士、アメリカ国立衛生研究所のKevin Czaplinski博士との国際共同研究を行い、匂いの認識を担う嗅神経回路の形成にRNA結合タンパク質hnRNP A/Bが重要な役割を担うことを明らかにしました。複雑な構造を持つ神経細胞では、メッセンジャーRNA（mRNA）からタンパク質が合成される場所や時期が厳密に制御されています。本研究結果は、こうした制御に関わる因子を新たに同定し、神経回路の形成や感覚機能を担う遺伝子制御のしくみを明らかにした重要な成果といえます。

【本研究成果のポイント】
・RNA結合タンパク質hnRNP A/Bは嗅神経細胞の形成期に多く存在する。
・hnRNP A/BはmRNAの特異的な配列を認識して結合し、軸索末端でmRNAからタンパク質が合成されるよう制御する。
・hnRNP A/Bによる遺伝子発現制御は、嗅神経回路の形成と匂いの認識に重要である。

Ⅰ．研究の背景
　私たちの遺伝情報は、DNAから写しとったmRNAの情報をもとにタンパク質が合成され、これらタンパク質が適切な場所ではたらくことにより、細胞の活動へと反映されます。タンパク質を細胞内に配置する方法は主に２つあり、多くのタンパク質は、転写されたmRNAから速やかに合成された後、適切な場所へと輸送されます。一方、特定のタンパク質は、mRNAが予め目的の場所に運ばれた後、適切な時期にはじめて合成されます。後者の制御は「局所翻訳」とよばれ、神経軸索のような核から遠く離れた場所で迅速に、かつ限られた場所でタンパク質を発現することを可能にします（図1）。局所翻訳は軸索の形成や維持などに重要であることが知られていますが、そのしくみや生物個体での役割については不明でした。

図1）局所翻訳は、目的のタンパク質を場所と時間特異的に発現させる

Ⅱ．研究の概要
　本研究グループはこれまでに、マウスの精子細胞やグリア細胞等で局所翻訳の制御を受ける一群のmRNAに、RNA結合タンパク質hnRNP A/Bが結合することを見出し、解析を行ってきました（Raju et al., 2008, Fukuda et al., 2013）。この研究の過程で、hnRNP A/Bは軸索が活発に伸長する時期の嗅神経細胞で多く発現していることを発見しました。そこで、hnRNP A/Bが嗅神経回路の形成過程で重要な働きを担う可能性を考え、嗅神経細胞におけるhnRNP A/Bの機能を解析しました。

Ⅲ．研究の成果
　まず、hnRNP A/B遺伝子欠損マウスの嗅覚組織を観察すると、成熟な嗅神経細胞の数が減少し、軸索の投射様式に乱れが生じていることが分かりました。また、行動解析実験において、匂いを検知して識別する能力の低下が見られました。これらのことから、hnRNP A/Bは正常な嗅神経回路を形成し、匂いを高精度に検知するうえで必要な因子であることが分かりました。
次に、嗅神経細胞でhnRNP A/Bが結合するmRNAを探索した結果、hnRNP A/Bは軸索投射や神経成熟に関連するmRNA群、特にPcdhaやNcam2等の神経細胞接着因子をコードするmRNA群と結合していることが明らかになりました。これらの遺伝子の発現様式を解析すると、hnRNP A/B遺伝子欠損マウスでは、PcdhaとNcam2のタンパク質の発現レベルが、軸索末端で局所的に低下していました。

図2）hnRNP A/B標的遺伝子産物の軸索末端における発現様式

　遺伝子配列解析から、Pcdha mRNAの3'側非翻訳領域（3'-UTR）に、RTS（RNA trafficking sequence）と呼ばれるhnRNP A/Bの認識配列が見つかりました。そこで、Pcdha遺伝子の3'-UTRからRTSを含む領域を欠失させたマウスをCRISPR/Cas9を用いて作製し、解析しました。その結果、Pcdha-UTR欠失マウスでは、嗅神経細胞の細胞体側におけるPCDHAタンパク質の発現に変化は見られないものの、軸索末端におけるPCDHAタンパク質の発現に有意な低下が見られました。この発現様式は、hnRNP A/B欠損マウスにおけるPCDHAタンパク質の発現様式と類似します（図2）。以上から、hnRNP A/Bは認識配列RTSを介して神経回路形成に関わる因子のmRNAに結合し、軸索末端における局所的なタンパク質合成を促進することにより、嗅神経回路の形成と匂いの認識に寄与していることが示されました（図3）。

図3）研究の概要（論文より改変）

Ⅳ．今後の展開
　hnRNP A/BやRTSを含むmRNA群は、嗅神経細胞以外の細胞にも発現しています。また、hnRNP A/B遺伝子の変異は、神経発達障害との関連性が示唆されています。今後、局所翻訳におけるhnRNP A/Bの作用機序や、他の細胞におけるhnRNP A/Bの役割を解析することで、神経の発達や機能に関わる遺伝子制御の理解が深まると期待されます。

V．研究成果の公表
　本研究成果は、2023年4月20日、科学誌「Cell Reports」のオンライン版に掲載されました。
　論文タイトル：Axonal mRNA binding of hnRNP A/B is crucial for axon targeting and maturation of olfactory sensory neurons
　著者：Nanaho Fukuda, Tomoyuki Fukuda, Piergiorgio Percipalle, Kanako Oda, Nobuyuki Takei, Kevin Czaplinski, Kazushige Touhara, Yoshihiro Yoshihara and Toshikuni Sasaoka
　doi: 10.1016/j.celrep.2023.112398

Ⅵ．謝辞
　本研究は、科研費基盤（C）22K06895、19K07363、17K17884、武田科学振興財団医学系研究助成などの支援を受けて行われました。また、hnRNP A/B遺伝子欠損マウスの解析の一部は、福田七穂准教授の前所属先である奈良先端科学技術大学院大学（川市正史教授（当時）、石田靖雅准教授）で実施されました。最後に、新潟大学脳研究所動物資源開発研究分野の佐々木綾音研究補佐員及び全職員に感謝申し上げます。

悪性脳腫瘍（神経膠腫）の術後に生じる静脈血栓塞栓症の病態解明と早期診断マーカーを特定

新潟大学 — Thu, 16 Feb 2023 19:00:00 +0900

2023年2月16日
新潟大学

【本研究成果のポイント】
・PDPNが高頻度に発現しているIDH野生型悪性神経膠腫では可溶型CLEC-2値（C2PAC指数）が上昇しておりPDPNとの結合の結果，血小板活性が高まっていることを示しました。
・術後の静脈血栓塞栓症はIDH野生型悪性神経膠腫で高頻度であり，血小板の活性化が一因であることが示唆されます。
・可溶型CLEC-2値（C2PAC指数）を用いることで術後の静脈血栓塞栓症をより早期に予知・発見することが可能となります。
　新潟大学脳研究所脳神経外科分野の安藤和弘非常勤講師，棗田学助教，藤井幸彦教授らの研究グループは，株式会社LSIメディエンスとの共同研究で，予後不良とされるイソクエン酸脱水素酵素遺伝子（IDH）野生型の悪性神経膠腫（こうしゅ）（注1）の術後に合併する静脈血栓塞栓症の機序と早期発見・予測のための指標（バイオマーカー）を同定することに成功しました。静脈血栓塞栓症は，深部静脈血栓塞栓症と肺塞栓症の総称であり，いわゆる「エコノミークラス症候群（注2）」とも言われます。下肢にできた血栓が心臓から肺動脈に移動すると呼吸困難を引き起こし突然死の原因となります。故に，悪性神経膠腫患者の術後管理において，その早期発見は重要です。本研究グループは，既にIDH野生型悪性神経膠腫では組織中にPodoplanin（PDPN，ポドプラニン）というタンパク質の発現が高く，PDPNの発現が高い症例では術後の静脈血栓塞栓症の合併頻度が高いことを報告しています。PDPNは血小板表面のレセプターであるCLEC-2と結合し，血小板活性を惹起します。今回の研究では，悪性神経膠腫患者の術後早期に血液中のCLEC-2（可溶型CLEC-2）を測定し，IDH野生型の患者で値が上昇しており，さらには静脈血栓塞栓症を合併した患者では顕著に上昇していたことがわかりました。特に可溶型CLEC-2値を血小板数で割ったC2PAC指数が術後静脈血栓塞栓症を合併した患者で上昇しており，静脈血栓塞栓症予測の有用なバイオマーカーであることが判明しました。
　本研究の結果より，①PDPNの発現量が高いIDH野生型悪性神経膠腫の術後で可溶型CLEC-2値，C2PAC指数が上昇していることが判明しました。②静脈血栓塞栓症を合併した際，可溶型CLEC-2値，C2PAC指数が上昇しており，IDH野生型悪性神経膠腫症例の静脈血栓塞栓症発症に血小板活性が強く関わっていることが判明しました。これまで，静脈血栓塞栓症合併には凝固系が強く関わっていると考えられてきましたが，本研究では，凝固系の亢進の前段階に血小板の活性化も強く関与していることが示唆され，IDH野生型悪性神経膠腫症例に合併する静脈血栓塞栓症の病態解明に繋がりました。また，術後に可溶型CLEC-2値を評価することで静脈血栓塞栓症合併をより早期に予知・発見するが可能となり，臨床におけるより安全な術後管理に寄与できることが期待されます。

Ⅰ．研究の背景
　悪性神経膠腫を含め，悪性腫瘍患者では10-20%の割合で静脈血栓塞栓症を合併すると言われています。悪性神経膠腫における静脈血栓塞栓症の危険因子として，年齢・下肢麻痺・腫瘍のサブタイプなどが報告されていますが，そのメカニズムについては不明な点が多いです。本研究グループは既に，悪性神経膠腫術後の静脈血栓塞栓症は，腫瘍細胞中のPDPNが高頻度に発現されるIDH野生型悪性神経膠腫で多く，PDPNが静脈血栓塞栓症の危険因子となり得ることを報告しています（Watanabe et al. World Neurosurgery, 2019）。PDPNは血小板に発現しているCLEC-2受容体と結合することで血小板凝集を誘導することが既に知られています。血小板活性が高い状態では血漿中の可溶型CLEC-2値が高く，血栓形成において重要な役割を担っていると考えられています。可溶型CLEC-2は血小板活性と同時に血液中に放出され，血小板活性の重要なバイオマーカーの一つとして知られており，様々な疾患（血栓性細小血管症，播種性血管内凝固症候群，急性冠症候群および急性虚血性脳卒中）で上昇することが報告されています。しかし，可溶型CLEC-2値と腫瘍細胞中のPDPN発現量との相関関係については報告がありません。本研究では，悪性神経膠腫における可溶型CLEC-2値と腫瘍細胞中のPDPN発現，さらには静脈血栓塞栓症合併との相関関係を明らかにし，血栓形成の病態生理についても解明しました。

Ⅱ．研究の概要・成果
　2018年4月から2020年8月までに新潟大学脳研究所脳神経外科で手術介入を行ったWorld Health Organization (WHO) グレード３以上の悪性神経膠腫44症例を対象とし，IDH野生型群35例とIDH変異型群9例とで比較検討を行いました。静脈血栓塞栓症合併の診断にはDダイマー値を用いました。本研究グループは以前，開頭術後に合併する静脈血栓塞栓症スクリーニングにおいてDダイマーが有用であることを報告しています（Natsumeda et al. World Neurosurgery, 2018）。血液中の可溶型CLEC-2の測定にはLSIメディエンス社製の専用enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）キットを使用しました。また，CLEC-2は血小板に発現しているため，血小板数に影響を受ける可能性があり，可溶型CLEC-2値を血小板数で割った値をC2PAC 指数として定義し，比較を行いました。なお，比較の対照群には悪性脳腫瘍以外の手術症例や健常ボランティアの結果も加えました。
　PDPN発現量が高いIDH野生型悪性神経膠腫では可溶型CLEC-2値とC2PAC指数が対照群と比較して有意に上昇しており，血小板活性が亢進していることが示されました（図1）。静脈血栓塞栓症の合併は合計9例で，IDH野生型群で多い結果（8例対1例）となりました。
　

　IDH野生型群では静脈血栓塞栓症の合併が多く，可溶型CLEC-2値とC2PAC 指数が高かったことを受け，次にIDH野生型群で可溶型CLEC-2値やC2PAC指数が静脈血栓塞栓症合併の予測因子となり得るかを検討しました。IDH野生型群を，静脈血栓塞栓症を合併した8例と合併しなかった27例との2群に分け，2群における可溶型CLEC-2値とC2PAC指数を比較しました。静脈血栓塞栓症合併群では可溶型CLEC-2値が高い傾向にあるものの有意差は認めず，C2PAC 指数は静脈血栓塞栓症合併群で有意に上昇していました。また，静脈血栓塞栓症を予測するためのC2PAC指数のカットオフ値を3.7とすると，感度87.5%で特異度51.9%でした（図2）。
　この結果から，IDH野生型悪性神経膠腫の術後では腫瘍に発現しているPDPNが血中に放出されCLEC-2との結合体が形成されることが，静脈血栓塞栓症合併の重要な因子であることが判明しました。つまり血小板活性が術後の静脈血栓塞栓症合併に関わっており，C2PAC指数は静脈血栓塞栓症合併を予測・診断する新しいバイオマーカーとなる可能性があることが示されました。これまで静脈血栓塞栓症の合併には，既に生じているであろう血栓をD-dimer値でスクリーニングすることが一般的でした。今回の研究ではCLEC-2値やC2PAC指数を用いて血栓が形成される前の段階で予知ができる可能性があり，より安全な術後管理につなげることができます（図3）。また，これまで静脈血栓塞栓症合併には，凝固因子が強く関わっているとされていますが，今回の研究で血小板活性も強く関わっていることが示され，今後の治療選択に役立てられる可能性があります。

Ⅲ．今後の展開
　今回の研究では，静脈血栓塞栓症を合併した時点での評価でありましたが，今後は合併する前段階での評価も加え，CLEC-2やC2PAC 指数がどのように推移するかを検討する必要があります。さらには抗血小板剤や抗PDPN療法が治療薬として選択できるかどうか，動物実験を含め，検証をしていく必要があると考えています。

Ⅳ．研究成果の公表
　本研究成果は，2023年1月21日，国際科学誌「Thrombosis Research」に掲載されました（IF = 10.407）。
論文タイトル：Elevated ratio of C-type lectin-like receptor 2 level and platelet count (C2PAC) aids in the diagnosis of post-operative venous thromboembolism in IDH-wildtype gliomas
著者：Kazuhiro Ando, Manabu Natsumeda, Masahide Kawamura, Kamon Shirakawa, Masayasu Okada, Yoshiro Tsukamoto, Takeyoshi Eda, Jun Watanabe, Shoji Saito, Haruhiko Takahashi, Akiyoshi Kakita, Makoto Oishi and Yukihiko Fujii
doi: 10.1016/j.thromres.2023.01.018

Ⅴ．謝辞
　本研究は日本学術振興会，科学研究費助成事業，若手研究（JP20K17920）の支援を受けて行われました。

【用語解説】
（注1）・・・イソクエン酸脱水素酵素をコードする遺伝子（IDH）の変異がなく，発生した悪性脳腫瘍のこと。IDH遺伝子に変異がないため野生型と呼ぶ。一方，IDH遺伝子の変異が生じることで発生した悪性脳腫瘍を変異型と呼ぶ。
（注2）・・・飛行機などで長時間座った体制が続くと下肢の静脈の流れが悪くなり，静脈内に血栓を生じる。

小児悪性脳腫瘍（髄芽腫）において化学療法の効果を高める遺伝子を特定

新潟大学 — Fri, 04 Nov 2022 15:30:00 +0900

2022年11月4日
新潟大学
　新潟大学脳研究所脳神経外科分野の棗田学助教、藤井幸彦教授らの研究グループは、同研究所病理学分野の柿田明美教授、慶應義塾大学先端生命科学研究所の村井純子特任准教授、Johns Hopkins大学病理学分野の中田聡医師、Charles Eberhart教授らとの多施設共同研究を実施し、小児悪性脳腫瘍である髄芽腫に対する化学療法の効果を高める遺伝子としてSLFN11（Schlafen 11、シュラーフェン11）を特定しました。
　小児悪性脳腫瘍の最も多くを占める髄芽腫は、遺伝子変異の特徴などで 4 つのサブグループ（ WNT 群、 SHH 群、 Group 3 、 Group 4 ）に分類されています。 Group 3 、 Group 4 は化学療法の効果が低い一方で、 WNT 群と SHH 群の一部は化学療法の効果が高く、予後良好であることが知られていましたが、その原因は不明でした。本研究では、患者サンプルやデータベース解析の結果から、 WNT 群と SHH 群の一部で SLFN 11 が高発現していることを突き止め、さらに SLFN11 がシスプラチンなどの化学療法の効果を増大させることを実証しました。さらには、 SLFN11 の発現が低く、シスプラチンに抵抗性を示す場合に、 SLFN11 の発現を上昇させる薬剤と併用することで、シスプラチン抵抗性を打破できることを実証しました。本研究結果から、髄芽腫において SLFN11 の発現を評価することで、治療効果や予後予測が可能となること、さらに SLFN11 を軸とした新規治療戦略の創生が期待できます。

【本研究成果のポイント】
・小児悪性脳腫瘍である髄芽腫において、SLFN11の高発現が強力な予後良好規定因子であることを発見しました。　
・髄芽腫のサブグループの中で、WNT群のほぼ全例とSHH群の一部の症例でSLFN11が高発現しており、予後の良好さと相関することを示しました。
・SLFN11の発現制御に関わる、プロモーターのメチル化領域を特定しました。
・メチル化を解除する薬剤によって、SLFN11の発現を高めて、シスプラチン抵抗性の髄芽腫細胞を感受性に（効きやすく）することに成功しました。　

Ⅰ．研究の背景
　髄芽腫は小児に多い悪性脳腫瘍であり、小脳から発生し、浸潤性（※2）に増殖し、髄膜播種（※3）をおこしやすい性質を持ち、世界保健機構（WHO）脳腫瘍病理分類ではグレード４と最も悪性度が高い脳腫瘍と定義されています。従来は極めて予後不良でしたが、近年、全脳全脊髄照射およびDNA障害型抗がん剤（※4）であるシスプラチンを含む多剤大量化学療法を行う治療法が確立し、5年生存率（※5）が8割を超えるようになり、治療成績は飛躍的に向上しています。新潟大学医歯学総合病院でも、手術を行う脳神経外科、病理診断を行う脳研究所病理学分野、放射線治療を行う放射線治療科、化学療法を行う小児腫瘍科で協力し、治療に当たっています。
　また網羅的遺伝子解析により、髄芽腫は分子学的にWNT群、SHH群、Group 3、Group 4の4群に分けられることが判明しました。WNT群が最も予後良好であり、5年生存率は95％以上とされています。続いてSHH群、Group 4、Group 3の順に予後不良とされていますが、なぜ、治療反応性に差がでるのかは解明されていません。
　本研究グループは、髄芽腫の予後を最も左右する因子として、またシスプラチンなどの化学療法の効果を飛躍的に高める因子としてSLFN11を同定しました。

Ⅱ．研究の概要・成果
　まず、はじめに髄芽腫の公開データベースを解析し、2万以上の遺伝子よりSLFN11は予後との相関がとても強い（上位1%）ことが解りました。続いて、高発現、中発現、低発現の3群に分けますと、今まで報告されている髄芽腫の予後因子34因子の中で、SLFN11で最も良く予後の3群が分かれることが解りました。次に髄芽腫の分子分類の4群でSLFN11のmRNA発現を比較しますと、最も予後良好であるWNT群の多くの症例でSLFN11は高発現し、2番目に予後良好であるSHH群の一部の症例がSLFN11高発現、予後不良であるGroup 3、 Group 4ではSLFN11が低発現であることが解りました（図1）。さらにWNT群25例、SHH群27例を含む合計98例の髄芽腫でSLFN11蛋白発現を免疫染色で評価したところ、mRNA発現と同様にWNT群およびSHH群の一部の症例で強く染色されましたが、Group3およびGroup 4の症例は殆どがSLFN11陰性でした。
　次に髄芽腫細胞株を用いてSLFN11発現およびシスプラチンに対する感受性を検証しました。SLFN11を発現する髄芽腫細胞株（SLFN11（+）株）でSLFN11をノックアウト（※6）すると、シスプラチンに対する感受性が低下しました（図2左上）。反対に、SLFN11を発現しない髄芽腫細胞株（SLFN11（-）株）でSLFN11を過剰発現させるとシスプラチンに対する感受性は上昇しました（図2右上）。さらに、本研究グループはSLFN11の発現はエピゲノム（※7）によって調整されており、SLFN11（-）株にHDAC阻害剤を投与するとSLFN11発現を上昇させ（図2左下）、シスプラチンとの相乗効果（※8）を示すことを突き止めました。また、マウス頭蓋内移植モデルにおいても、SLFN11過剰発現細胞株ではSLFN11（-）株と比べてシスプラチンへの感受性が高いことを証明しました（図2右下）。

Ⅲ．今後の展開
　本研究の結果は髄芽腫の実臨床において大きなインパクトがあると考えます。まず、個々の症例でSLFN11の発現を免疫染色で評価することで、化学療法に対する感受性を術後早期に予測することができます。例えば、SLFN11発現の高い髄芽腫症例では、シスプラチンを含む化学療法の感受性が高いと予想できます。現在、標準リスクの髄芽腫に対する標準治療は、全脳全脊髄照射24グレイとされています。24グレイの放射線量を18グレイほどに減量することで、下垂体ホルモン異常（低身長、甲状腺機能低下症）や高次機能障害などの放射線治療による晩期障害の影響を最小限にとどめることができると期待されていますが、今のところ、放射線量を減少させることで残念ながら再発率が高くなることが知られています。しかしながら、本研究によってSLFN11発現が高く、化学療法に感受性の高いことが期待される症例に限っては放射線量を下げられる可能性が示されました。また、本研究の結果から、SLFN11の発現が低く予後不良のGroup 3等の症例では、通常の化学療法にHDAC阻害剤を追加することで予後を改善させることが期待されます。実臨床への貢献のために、今後、前向きな臨床試験を組んでの検証が必要だと考えています。

Ⅳ．研究成果の公表
　本研究成果は、2022年10月23日、科学雑誌Neuro-Oncology誌（IF=13.0、腫瘍学で24位/369誌中）に掲載されました。

論文タイトル：Epigenetic upregulation of Schlafen11 renders WNT- and SHH- activated medulloblastomas sensitive to cisplatin
著者：Satoshi Nakata, Junko Murai, Masayasu Okada, Haruhiko Takahashi, Tyler H. Findlay, Kristen Malebranche, Akhila Parthasarathy, Satoshi Miyashita, Ramil Gabdulkhaev, Ilan Benkimoun, Sabine Druillennec, Sara Chabi, Eleanor Hawkins, Hiroaki Miyahara, Kensuke Tateishi, Shinji Yamashita, Shiori Yamada, Taiki Saito, Jotaro On, Jun Watanabe, Yoshihiro Tsukamoto, Junichi Yoshimura, Makoto Oishi, Toshimichi Nakano , Masaru Imamura, Chihaya Imai, Tetsuya Yamamoto, Hideo Takeshima, Atsuo T. Sasaki, Fausto J Rodriguez, Sumihito Nobusawa, Pascale Varlet, Celio Pouponnot, Satoru Osuka, Yves Pommier, Akiyoshi Kakita, Yukihiko Fujii, Eric H. Raabe, Charles G Eberhart, and Manabu Natsumeda
doi: 10.1093/neuonc/noac243

Ⅴ．謝辞
　本研究は日本学術振興会　科学研究費助成事業　国際共同研究強化（Ｂ）および基盤研究（Ｃ）、新潟大学脳研究所国際共同研究の支援を受けて行われました。

【用語解説】
※1　 SLFN11（Schlafen 11、シュラーフェン11）：
SLFNファミリーに属する遺伝子。2012年にシスプラチンなどのDNA障害型抗がん剤の感受性（効きやすさ）と発現の相関が報告されました。さまざまな分子細胞学的アプローチでもその重要性が実証されています。

※2　浸潤性：
腫瘍細胞が正常な脳に入り込み、広がる性質です。浸潤性の高い脳腫瘍の場合は手術だけでは抑え込めず、化学療法や放射線治療を行う必要があります。

※3　髄膜播種：
腫瘍細胞が脳脊髄液に混じり、脊髄や脳の他の箇所に病巣を作ることです。

※4　DNA障害型抗がん剤：
腫瘍細胞のDNAに傷をつけることで細胞死を促す抗がん剤です。シスプラチン、カルボプラチンなどの白金製剤に加え、PARP阻害剤等が該当します。

※5　5年生存率：
患者がある治療により5年間生存する割合のことです。

※6　ノックアウト：
遺伝子組み換え技術を用いて遺伝子発現（この場合はSLFN11発現）を完全になくす方法です。

※7　エピゲノム：
DNAの塩基配列（ゲノム）を変えることなく、主に後天的に加えられた種々の修飾により遺伝子のはたらきを決めるしくみ、その情報の集まりを指します。髄芽腫ではSLFN11プロモーターのある特的の領域のメチル化がその発現を制御していること証明しました。

※8　相乗効果：
2つ以上の薬剤を投与されたときに，個々の作用よりもはるかに大きな作用を示す現象。

日本人の遺伝性脳小血管病の種類毎の頻度を明らかに

新潟大学 — Wed, 26 Oct 2022 18:30:00 +0900

2022年10月26日
新潟大学

　新潟大学脳研究所脳神経内科学分野の上村昌寛非常勤講師、小野寺理教授らの研究グループは、日本人の重い脳小血管病（※1）の背景にある遺伝子異常の頻度を明らかにしました。その結果、遺伝性の背景がある人の90%以上はNOTCH3、HTRA1及びABCC6の３遺伝子によることを発見しました。この成果で、日本人の脳小血管病の遺伝子診断の方法を提唱しました。本研究成果は、今後の脳小血管病の診療に寄与することが期待されます。

【本研究成果のポイント】
・日本人の脳小血管病の背景遺伝子変異はHTRA1とABCC6変異の頻度が高い
・日本人の脳小血管病の遺伝子変異はNOTCH3、HTRA1及びABCC6の３遺伝子の変異が90%以上を占める。
・血圧正常、家族歴、若年発症が遺伝性であることを診断するために有用な臨床情報である。

Ⅰ．研究の背景
　脳の血管には、太い血管と、細い血管があります。この、脳の細い血管の異常は、ご高齢の方で多く、この血管が痛むと、頭の回転の悪さや、歩行時のふらつきなどを起こします。これらを総称して脳小血管病とよびます。脳血管性の認知症の一部です。
　脳小血管病は加齢が最大の危険因子です。しかし、何故、この血管が傷む人と傷まない人がいるかは、解っていません。一方で、遺伝子の異常で、脳小血管病が起こることが知られています。これらの遺伝性脳小血管病は、NOTCH3変異で生じる皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体顕性脳動脈症(CADASIL)（https://www.nanbyou.or.jp/entry/4445、指定難病124) やHTRA1変異で生じる禿頭と変形性脊椎症を伴う常染色体潜性白質脳症（CARASIL）（https://www.nanbyou.or.jp/entry/4550、指定難病123）が代表的です。しかし、これらは大変稀と考えられていました。
　本研究グループは、遺伝歴の有無を問わず、日本人の重い脳小血管病の方の臨床情報等を全国より収集し、日本人の脳小血管病の種類や頻度を明らかにしました。その上で、遺伝性脳小血管病を特徴付ける臨床情報を抽出し、遺伝性脳小血管病の診断アプローチを提唱しました。

Ⅱ．研究の概要・成果
　今回の研究では日本全国の施設から重い脳小血管病症例の臨床情報・画像情報、及び遺伝子検体を収集しました。収集した情報から、55歳以下で発症した方々（Group1）、56歳以上で発症し家族歴を認めた方々（Group2）に分類しました。収集した全検体に対して、NOTCH3とHTRA1の遺伝子検査を実施しました。NOTCH3とHTRA1の遺伝子変異を認めなかった検体に対して追加で全エクソン解析を実施し、脳小血管病の原因遺伝子に異常がないかを検討しました。
　対象患者は106例（Group1は75例、Group2は31例）で、50名に何らかの遺伝子変異を認めました。認められた遺伝子変異としては（図1）、NOTCH3が60%と最も多く、続いて、HTRA1が22%、ABCC6が12％でした。これら3遺伝子の変異を合計すると94%となり、日本人の遺伝性脳小血管病の原因遺伝子の殆どはこれら３遺伝子が占めていることが明らかとなりました。
　ABCC6変異は皮膚や眼病変、時に脳梗塞を引き起こす弾性線維性仮性黄色腫（指定難病166）（https://www.nanbyou.or.jp/entry/4580）という常染色体潜性遺伝性疾患（※2）の原因遺伝子です。今回、この変異が顕性でも脳小血管病を起こしうることを見出しました。
　続いて、Group1を決定木という手法を用いて、臨床症状や画像情報から遺伝性脳小血管病症例と診断のつかなかった例（未診断症例）を分類可能か試みました。結果、第一度近親の家族歴、高血圧、発症年齢≦43歳という３つのノードを使って４つのグループに分類することができました（図2）。
　グループ別でみると、①第一度近親の家族歴がなく、高血圧を認めるグループと②第一度近親の家族歴がなく、高血圧を認めず、発症年齢＞43歳のグループでは、遺伝性脳症血管病の頻度は20-33.3%と少なく、認められた疾患はCADASILとヘテロ接合性HTRA1関連脳小血管病（※3）のみでした。
　一方で、③第一度近親の家族歴がなく、高血圧を認めず、発症年齢≦43歳のグループと、④第一度近親の家族歴のあるグループでは、遺伝性脳小血管病を70％以上認め、CADASILやヘテロ接合性HTRA1関連脳小血管病以外にも複数の疾患が認められました。
　これらの結果から、①日本人では遺伝歴を問わず、一定数、遺伝性の脳小血管病が存在すること、②遺伝性脳小血管病はNOTCH3、HTRA1、ABCC6の３遺伝子で殆ど診断可能であること、③遺伝性脳小血管病患者のスクリーニングには、第一度近親の家族歴、高血圧、発症年齢の３つの情報が重要であること、が明らかとなりました。以上の結果を踏まえて、日本人における遺伝性脳小血管病の診断アプローチを新たに提唱しました。

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Ⅲ．今後の展開
　本研究により、日本人脳小血管病の背景にある遺伝子としてHTRA1とABCC6が高頻度に認められることが明らかとなりました。近年、HTRA1は遺伝歴のない脳小血管病にも影響することが知られるようになり、脳小血管病の重要な危険遺伝子として世界中で関心が高まっています。一方で、ABCC6は弾性線維性仮性黄色腫の原因遺伝子として知られていましたが、脳小血管病との関連性については十分に明らかとなっていません。今後は変異している遺伝子が関係する病態に応じた最適な診断・診療の開発が可能になると思われます。

Ⅳ．研究成果の公表
　本研究成果は、2022年10月19日、科学雑誌「Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry誌（IF=13.7、臨床神経学で7位/212誌中）に掲載されました。

論文タイトル：High frequency of HTRA1 and ABCC6 mutations in Japanese patients with adult-onset cerebral small vessel disease
著者：Masahiro Uemura, Yuya Hatano, Hiroaki Nozaki, Shoichiro Ando, Hajime Kondo, Akira Hanazono, Akira Iwanaga, Hiroyuki Murota, Yosuke Osakada, Masato Osaki, Masato Kanazawa, Mitsuyasu Kanai, Yoko Shibata, Reiko Saika, Tadashi Miyatake, Hitoshi Aizawa, Takeshi Ikeuchi, Hidekazu Tomimoto, Ikuko Mizuta, Toshiki Mizuno, Tomohiko Ishihara, Osamu Onodera
doi: 10.1136/jnnp-2022-329917

Ⅴ．謝辞
　本研究は、文部科学省科学研究費補助金新学術領域研究「脳タンパク質老化と認知症制御」、日本医療研究開発機構（AMED）「難治性疾患実用化研究事業：薬事承認を目指すシーズ探索研究（ステップ0）」、日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究 (A)、厚生労働科学研究費補助金「成人発症白質脳症の実際と有効な医療施策に関する研究」、武田科学振興財団研究助成の支援を受けて行われました。

【用語解説】
※1脳小血管病：
脳は老化で様々に変化しますが、脳の細い血管も、その影響を受けやすいところです。脳の細い血管の障害により生じる病気の総称です。脳梗塞、脳出血、認知症、歩行障害などを引き起こします。

※2 常染色体潜性遺伝性疾患：
2対ある遺伝子（対立遺伝子）の両方に変異が認められることで、初めて発症する遺伝形式の疾患です。一般的には父親・母親の両方が疾患に関わる遺伝子の変異を有し、それぞれの遺伝子変異が子供に遺伝することで、その子供が発症します。以前は常染色体劣性遺伝性疾患と呼ばれていました。

※3 ヘテロ接合性HTRA1関連脳小血管病：
従来、HTRA1による脳小血管病は常染色体潜性遺伝形式で発症すると考えられていました。しかし、近年は、2対あるHTRA1遺伝子のうち、片側の遺伝子にのみ疾患関連変異が認められても（ヘテロ接合性変異）、脳小血管病を発症する場合があることが明らかとなってきました。しかし、ヘテロ接合性変異を認めても必ずしも発症するわけではないために、更なる研究が必要と考えます。

第5回日本酒学シンポジウムを11/15（火）開催

新潟大学 — Thu, 20 Oct 2022 19:00:00 +0900

2022年10月20日
新潟大学
　新潟大学日本酒学センターは、新潟県、新潟県酒造組合、新潟大学の三者連携協定（２０１７年）に基づき、日本酒学に係わる活動を展開しています。その一環として、１１月１５日（火）に第５回日本酒学シンポジウムをハイブリッド形式で開催いたします。
　本年度は、「日本酒学の発信　活動と期待」と題し、日本の伝統文化としての日本酒や日本酒学の国内外に向けた発信の取組などを中心に紹介いたします。日本博事務局長はじめ、ゲストスピーカーによる講演の他、日本博事業の採択を受けて制作した映像作品（ダイジェスト版）を上映いたします。また、日本酒学センターの活動報告や、教員による研究発表もいたします。
　また、本年度は３年ぶりに一般の方が会場に参加いただけるシンポジウムとなります。

記

１．日時　　　　　２０２２年１１月１５日（火）　１３：１５～１７：０５
２．開催方法　　　ハイブリッド形式（現地及びオンライン開催）　
３．現地会場　　　ホテルイタリア軒（新潟市中央区西堀通7番町1574番地）
４．プログラム　　別紙参照
５．主催　　　　　新潟大学、新潟県、新潟県酒造組合

新潟大学WeeK2022

新潟大学 — Wed, 12 Oct 2022 16:00:00 +0900

2022年10月12日
新潟大学
　新潟大学は、「新潟大学WeeK2022」を開催します。
　本学では、ステークホルダーの皆さま（地域の方々、卒業生、在学生の保護者、入学希望者、関連企業など）とのつながり・結びつきを深めることで、これまで以上に本学を身近に感じてもらうことを目的に、毎年秋に「新潟大学WeeK」として期間を設定し、地域の方々等が参加できる各種企画を実施しています。
　今年の「新潟大学WeeK2022」では、10月15日（土）から23日（日）までの期間を中心に、大学祭や講演、体験イベントなど、昨年よりも対面型を増やし、別添のとおり22イベントを実施します。

【新潟大学WeeK2022】
開催期間：　10月15日（土）～23日（日）※この期間外に開催されるイベントもあります
開催場所：　新潟大学五十嵐キャンパス、旭町キャンパス、駅南キャンパスときめいと　ほか
特設サイト：各イベントの詳細は、新潟大学WeeK2022の特設サイトをご覧ください
　　　　　　https://www.niigata-u.ac.jp/event/week2022/

消化管における飲⽔感知メカニズムを解明

新潟大学 — Thu, 27 Jan 2022 15:00:00 +0900

　飲⽔量を調整し、体液恒常性を維持することは、⽣物が⽣きる上で必要不可⽋です。飲⽔後に消化管内で浸透圧変化が感知されることで、脳内の飲⽔促進ニューロンが抑制され、飲⽔抑制が起こることが⽰唆されてきましたが、そのメカニズムは⻑らく不明でした。新潟⼤学⼤学院医⻭学総合研究科⼝腔⽣化学分野の市⽊貴⼦助教（研究当時：カリフォルニア⼯科⼤学岡勇輝教授研究室・博⼠研究員）らの研究グループは、マウスを⽤いたin vivoイメージング（注１）実験を⽤いて、消化管を制御する迷⾛神経の感覚神経節（注２）をリアルタイムに観察することで、腸管内の⽔による低浸透圧刺激に特異的に反応する神経群を⾒出しました。さらに、この低浸透圧感知には、肝⾨脈（注３）が消化管ホルモンを介して、主要な働きをしていることを明らかにしました。本研究成果は、2022年1⽉26⽇（英国時間）に英国科学誌「Nature」にオンライン公開されました。

【本研究成果のポイント】
・消化管を支配する迷走神経あるいは脊髄神経の求心性感覚神経節のマウスin vivoイメージングの実験系を確立し、リアルタイムでの神経活動記録を可能とした。　
・in vivoイメージングを用いて、消化管への水による低浸透圧刺激に特異的に反応する神経群を見出した。
・消化管における飲水後の低浸透圧感知には、肝門脈が主要な働きをしていることを明らかにした。

Ⅰ．研究の背景　適切な飲水欲求の調節は、体液恒常性の維持に必要不可欠です。神経系による飲水制御メカニズムとして、脳内の脳弓下器官(SFO, subfornical organ)に存在する神経群が飲水促進に寄与することが知られています(Oka, et al., Nature, 2015)。このSFOの飲水促進ニューロンは、飲水後に体液浸透圧が変化する以前に強く抑制されることから、神経系による飲水抑制機構が存在することが示唆されてきました。飲水後の飲水抑制には、液体嚥下に反応して起こる一次抑制と、消化管での浸透圧感知によって持続性に働く二次抑制があると考えられています（図１）。二次抑制のメカニズムには不明な点が多く残されており、消化管における飲水感知シグナルが中枢神経系に伝達される仕組みはわかっていませんでした。本研究では、確立したin vivoイメージングの実験系を用いて、消化管内の浸透圧変化がどのように感知され、飲水後の飲水抑制に寄与するのかを調べました。

図１：SFOの飲水促進ニューロンに送られる飲水抑制シグナル

Ⅱ．研究の概要、成果　消化管の感覚受容には、迷走神経が重要な役割を果たすことが知られています。これまでに、消化管内の浸透圧変化に対する迷走神経の応答は部分的な知見しか得られておらず、飲水に応じた低浸透圧刺激が迷走神経を活性化するかは不明でした。まず本研究グループは、マウスの迷走神経群から電気生理学的手法を用いて神経活動を記録する実験系を構築しました。具体的には、マウスin vivoにおいて飲水を模した腸管内への水灌流刺激を行うと同時に、迷走神経の応答を複合活動電位（注４）として記録する手法を確立しました。このin vivo複合活動電位記録の結果、迷走神経が腸管内の水刺激に強く応答することを見出しました。次に、in vivoカルシウムイメージングによる単一細胞レベルでの神経応答の可視化を行うため、迷走神経の求心性感覚神経節である節状神経節のin vivoイメージングの実験系を確立しました（図２a）。具体的には、感覚神経依存的にカルシウムセンサー（GCaMP）を発現するマウスを用いて、腸管内への水灌流刺激を行うと同時に、節状神経節ニューロンの応答を観察しました。その結果、迷走神経において、水による低浸透圧刺激に特異的に応答する神経群が存在することが明らかになりました（図２b）。
　一方で、消化管の感覚受容は迷走神経のみならず、脊髄神経の求心性感覚神経も担っており、脊髄神経も飲水抑制に何らかの役割を果たす可能性がありました。この可能性を考慮し、脊髄後根神経節のin vivoイメージングの実験系を確立し、反応を観察しました。その結果、皮膚への触刺激や酢酸溶液による侵害刺激に対する反応が観察された一方で、腸管への水灌流刺激に対してはほとんど応答が見られませんでした。よって、迷走神経と比較して、脊髄神経は腸管での低浸透圧感知にはほとんど寄与しないことが示唆されました。
　次に、消化管内の低浸透圧に反応する神経群のマーカー遺伝子を探索し、低浸透圧応答神経群を含む遺伝子tachykinin 1 (Tac1)と、含まない遺伝子としてneurotensin (Nts)を同定しました。それぞれの遺伝子のプロモーターでドライブされるCre（注５）マウスに、Cre依存的に蛍光色素を遺伝子導入するアデノ随伴ウィルスを節状神経節にインジェクションし、末梢器官への投射分布を確認しました。その結果、Tac1-Creで消化管と肝臓を繋ぐ血管である肝門脈への投射を確認したのに対し、Nts-Creでは認められませんでした。この結果から、肝門脈が低浸透圧感知に寄与するのではないかと考えました。腸管から吸収された水分、栄養素は、上腸間膜静脈を経由してすべて肝門脈へ集められることから、肝門脈を支配する神経群が、水分や栄養素の感知に何らかの役割を果たす可能性が示唆されました。そこで、肝門脈を支配する迷走神経の分枝（肝枝）を切除し、腸管への低浸透圧刺激に対する応答を調べました。その結果、切除後に低浸透圧刺激に対する応答が消失することを確認しました（図３）。マウス行動実験においても、肝枝切除後に脱水後の飲水量が有意に増加することが確認されました。さらに、脳内のSFOの飲水時のリアルタイム神経活動をファイバーフォトメトリ（注６）によって観察したところ、肝枝切除後に、飲水後のSFO飲水促進ニューロンの活動抑制が阻害されることを確かめました。以上の結果から、末梢器官において、肝門脈を支配する迷走神経が低浸透圧刺激の感知に寄与することが明らかとなりました。
　次に、肝門脈が直接的に低浸透圧刺激を感知するかどうかを調べるために、肝門脈へカテーテルを挿入し、低張食塩水を注入した際に、迷走神経の応答が見られるか調べました。その結果、肝門脈への直接的な低浸透圧刺激に対する応答は認められませんでした。そこで、消化管ホルモンの関与を想定し、主要な消化管ホルモンを肝門脈へ注入した際の迷走神経応答を調べました。各種ホルモンのうち、血管作動性腸管ペプチド（VIP, vasoactive intestinal peptide）による迷走神経応答が、肝枝切除後に消失し、かつ、腸管の水灌流によって応答する神経群と４割程度同一であることを見出しました。これにより、飲水後に腸管にて低浸透圧が感知された後、VIPをはじめとする消化管ホルモンが分泌され、肝門脈に作用することで、迷走神経を介して中枢に飲水抑制シグナルが送られている可能性が示唆されました。
　本研究により、長らく不明であった消化管における飲水抑制回路が明らかとなり、生物が生きる上で必須な体液恒常性を維持する神経基盤の一端が解明されました。

図２： a, マウス節状神経節イメージング模式図。 b, Water、500 mM NaCl、300 mM glucoseをそれぞれ20秒間、腸管内に灌流した際の節状神経節ニューロンの反応。同一神経節内での反応ニューロン（上段）。個別ニューロンの応答を示したHeat map（下段左）。反応したニューロンの総数を示したベン図（下段右）。それぞれ特異的な神経細胞集団が反応した。

図３：迷走神経肝枝の選択的切除の模式図（左）。肝枝切除前・切除後の、水を腸管内に灌流した際の節状神経節ニューロンの反応。切除後に反応が消失した（右）。

Ⅲ．今後の展開　今回、消化管への低浸透圧刺激に対し、VIPをはじめとする消化管ホルモンが肝門脈に作用することで、迷走神経応答が起きていることが示唆されましたが、腸管においてどのようにして低浸透圧が感知され、ホルモン分泌が行われているのかは明らかになっていません。また、迷走神経の節状神経節からのシグナルがどういった経路を介して脳内のSFOニューロンに伝達されているのかに関してもよくわかっていません。今後はこれらを明らかにしていきたいと考えています。また、本研究で確立したイメージング技術は、飲水行動だけでなく、摂食行動などの別の欲求行動の制御メカニズムの解明に応用できます。さらに、各種栄養素の感知や侵害受容といった他の感覚受容に対する迷走神経、脊髄神経の役割を明らかにしていくことも可能であり、さらなる研究の発展が期待されます。

Ⅳ．研究成果の公表　本研究成果は、2022年1月26日16時（英国時間）、英国科学誌「Nature」に掲載されました。
論文タイトル：Sensory representation and detection mechanisms of gut osmolality change
著者：Takako Ichiki, Tongtong Wang, Ann Kennedy, Allan-Hermann Pool, Haruka Ebisu, David J. Anderson and Yuki Oka
doi: 10.1038/s41586-021-04359-5
URL: https://www.nature.com/articles/s41586-021-04359-5

Ⅴ．謝辞　本研究は、日本学術振興会海外特別研究員制度の支援を受けて行われました。

【用語解説】
（注１）in vivoイメージング…生体内でのイメージング
（注２）感覚神経節…末梢神経系からの感覚刺激を中枢に伝達する感覚ニューロンの神経細胞体が集合している部分。
（注３）肝門脈…消化管と肝臓を繋ぐ血管。腸管から吸収された水分、栄養素は、上腸間膜静脈を経由してすべて肝門脈へ集められる。
（注４）複合活動電位…神経線維の活動電位（刺激によって細胞膜に生じる一過性の膜電位変化）の総和。
（注５）Cre…DNA組み換え酵素。DNA分子の特定の配列（loxP）同士の間で組換えを起こす部位特異的組換え酵素として遺伝子改変マウスの作製等でよく用いられる。
（注６）ファイバーフォトメトリ…脳内に埋め込んだファイバーを通して、カルシウムインジケータからの蛍光強度の変化を検出することで、脳内の神経細胞活動をリアルタイムに観察することができる研究手法。

中枢神経系における新たな細胞生存メカニズムを解明

新潟大学 — Wed, 05 Jan 2022 16:00:00 +0900

　新潟大学大学院医歯学総合研究科脳機能形態学分野の備前典久助教、竹林浩秀教授らの研究グループは、脳や脊髄などの中枢神経系の発生の際に神経前駆細胞(1)とオリゴデンドロサイト前駆細胞(2)の生存に必須の分子『Ddx20』(3)を発見し、その分子作用メカニズムを明らかにしました。本研究の成果により、先天性神経疾患や多発性硬化症などの脱髄疾患の病因解明と治療法開発につながることが期待されます。さらに、本研究により明らかになったことは細胞生存のための基本的なしくみであると考えられ、がんを含む様々な組織の病態に関与する可能性があります。この研究は、新潟大学脳研究所モデル動物開発分野の﨑村建司名誉教授、阿部学准教授、京都府立医科大学の小野勝彦教授らとの共同研究で行われました。この研究成果は、2022年1月1日にCell Death and Differentiation(セル・デス・アンド・ディファレンシエーション)誌にオンライン版で先行公開されました。

【本研究成果のポイント】
・神経前駆細胞やオリゴデンドロサイト前駆細胞は脳や脊髄などの中枢神経系の構築と維持に重要な役割を担っています。
・RNAヘリカーゼDdx20は神経前駆細胞とオリゴデンドロサイト前駆細胞の生存に必須の分子であることがわかりました。
・Ddx20がp53(4)の制御を通じて細胞を生存させるメカニズムを明らかにしました。
・Olig2(5)転写因子がDdx20を介して神経前駆細胞の増殖に寄与する仕組みを明らかにしました。

Ⅰ．研究の背景　脳や脊髄を構成する中枢神経系は、神経前駆細胞の増殖と、神経細胞やグリア細胞への分化が適切に行われることで構築されます。転写因子Olig2は一部の神経前駆細胞に発現し、運動神経やオリゴデンドロサイトの発生に必須の分子であるほか、神経前駆細胞の増殖にも寄与するなど多彩な機能を発揮します。しかし、Olig2がこのような多様な発生プロセスをどのように制御しているかは未だ不明な点が多く残されています。そこで本研究グループはOlig2と結合する分子を探索し、その分子とOlig2が関わる発生メカニズムの解明を目指しました。

Ⅱ．研究の概要　本研究では、まずOlig2と結合する分子の探索から始め、RNAヘリカーゼDdx20を同定しました。Ddx20はRNAスプライシング(6)、タンパク翻訳、転写などを制御する多機能な分子として知られています。発生期の中枢神経系でDdx20が欠損するマウスを作製し解析したところ、神経前駆細胞とオリゴデンドロサイト前駆細胞において、アポトーシス(apoptosis)と呼ばれる細胞死が急速に進むことがわかりました。細胞死の原因となるメカニズムを調べたところ、がん抑制遺伝子産物として知られるp53の過剰な蓄積が認められました。さらに、p53の蓄積はゲノムDNAが損傷することと、p53を分解する因子をコードするMdm2遺伝子のRNAスプライシングに異常が生じ、機能が喪失することが原因であることがわかりました。Ddx20はRNAスプライシングを制御するSMN複合体の構成因子としても知られています。興味深いことにDdx20欠損マウスでは、SMNタンパクが不安定化しており、RNAスプライシング機構に異常をきたしていました(図1)。そして、Olig2陽性細胞では、Olig2タンパクはDdx20を安定化することでDdx20の機能を維持し、p53の抑制を介して神経前駆細胞の増殖を促進することも明らかになりました。

Ⅲ．研究の成果　がん抑制遺伝子p53は、細胞の増殖、分化、細胞死などを調節することで正常な個体発生に寄与しています。本研究により、Ddx20によるRNA代謝制御系を介したp53経路の抑制が、中枢神経系の発生に必要不可欠であることがわかりました。これまでOlig2はp53経路を抑制することで神経前駆細胞の増殖を促進することが知られていました。本研究でOlig2によるp53抑制機構の詳細なメカニズムの一端が明らかになったことに加え、転写因子であるOlig2がDdx20を介してRNA代謝を制御することも明らかとなり、Olig2の転写調節にとどまらない多彩な機能が示されました(図2)。また本研究グループは、これまでにDdx20がオリゴデンドロサイトの分化・成熟にも必須であることを明らかにしています（Simankova, Bizen他, Glia 2021：新潟大学プレスリリース 2021.7.21.）。したがって、本研究の成果を合わせることで、Ddx20がオリゴデンドロサイトの発生の各ステップで必要不可欠な分子であることがわかりました。

Ⅳ．今後の展開　本研究により、Ddx20によるp53制御を介した中枢神経系発生メカニズムを明らかにしましたが、Ddx20はRNAスプライシング以外にも、RNA輸送、翻訳、転写調節など多様な機能を有しており、本研究の成果以外の仕組みによっても中枢神経系の様々な発生プロセスに関与していることが予想されます。また、Ddx20は複数のがんの病態にも深く関与していることが報告されています。Olig2はグリオーマ(神経膠腫)やメラノーマ(悪性黒色腫)の進行にも関わっているという報告もあり、Ddx20とOlig2の相互作用が、がんの発生や進行に関わっている可能性があります。したがって、今後さらなる研究を進めることで、先天性神経疾患やがんの病因解明と治療法開発の糸口になることが期待されます。

Ⅴ．研究成果の公表　本研究成果は、2022年1月1日、SpringerNatureが刊行する科学雑誌Cell Death and Differentiation誌(IMPACT FACTOR 15.828)のオンライン版に先行掲載されました。
論文タイトル：Ddx20, an Olig2 binding factor, governs the survival of neural and oligodendrocyte progenitor cells via proper Mdm2 splicing and p53 suppression
著者：Norihisa Bizen, Asim K Bepari, Li Zhou, Manabu Abe, Kenji Sakimura, Katsuhiko Ono, Hirohide Takebayashi
doi: 10.1038/s41418-021-00915-8

Ⅵ．謝辞　本研究は、日本学術振興会科学研究費補助金、上原記念生命科学財団研究助成金、新潟大学塚田医学奨学基金による研究助成、新潟大学脳研究所・学内異分野融合共同研究の支援を受けて行われました。

【用語解説】
(1) 神経前駆細胞
中枢神経系（脳や脊髄）を構成する細胞である神経細胞やグリア細胞を生み出す未分化細胞。

(2) オリゴデンドロサイト前駆細胞
オリゴデンドロサイト(別名:希突起神経膠細胞)を生み出す細胞。オリゴデンドロサイトはグリア細胞の1つであり、白質領域に豊富に存在する。シート状の膜を作り神経細胞の軸索に巻き付けることでミエリン（髄鞘）と呼ばれる構造体を形成する。ミエリンは脂質に富み絶縁体として働くため、軸索を伝わる電気信号の伝導速度を高める効果がある。ミエリンは、軸索の保護や神経細胞の代謝をサポートすることで神経細胞の恒常性を維持する役割も持っている。

(3) Ddx20 (DEAD box helicase 20)
RNAの構造を変化させる酵素であるRNAヘリカーゼの一つ。別名としてGemin3, DP103とも呼ばれる。運動ニューロン病である脊髄性筋萎縮症(SMA)の原因遺伝子であるSMNと結合してSMN複合体を形成しRNAスプライシングを制御することが知られている。またDdx20タンパクは、RNA輸送などのRNA制御や、遺伝子発現制御、タンパク質翻訳などにも関与することがわかっており、多様な役割を持つ因子として知られている。

(4) p53
がん抑制遺伝子の一つとして知られ、細胞増殖、分化、細胞死、細胞老化など、細胞の様々なふるまいに関わる因子である。細胞の状態を監視する役割を持ち、DNA変異やDNA損傷が生じると細胞増殖を停止して、DNAの修復を促す。p53が機能不全に陥ると細胞増殖のブレーキが効かなくなり、無秩序な細胞増殖が起こって、がん化の原因となることが知られている。

(5) Olig2 (Oligodendrocyte transcription factor 2)
オリゴデンドロサイトや脊髄運動神経の発生に必須の転写因子。神経系の発生において、アセチルコリンニューロンやアストロサイトなど、複数の神経細胞やグリア細胞の発生にも寄与することが知られている。また、神経前駆細胞の増殖や脳の腫瘍であるグリオーマ(神経膠腫)の進行にも関与しており、様々な機能を持つ。

(6) RNAスプライシング
転写後修飾の一つであり、ゲノムDNAからRNA前駆体が合成されたのちに、一部分（イントロンなど）が取り除かれた後に、残りの部分(エクソンなど)を再結合する反応。真核生物において、mRNA や一部の tRNA、一部の rRNA が合成される際に起こる。RNAスプライシングの過程には、Ddx20やSMNを構成因子として含むSMN複合体が重要な働きをする。

遺伝性脳小血管病に対するカンデサルタンの有効性を確認

新潟大学 — Tue, 16 Nov 2021 10:00:00 +0900

　新潟大学脳研究所分子神経疾患資源解析学分野の加藤泰介准教授、同脳神経内科学分野の小野寺理教授、理化学研究所生命医科学研究センター応用ゲノム解析技術研究チームの眞鍋理一郎上級研究員らの研究グループは、遺伝性の脳小血管病（※1）の一つである、CARASIL（皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体劣性遺伝性脳動脈硬化症）が、マトリソームタンパク質（※2）の蓄積による加齢性の血管硬化によって発症するという新たな分子メカニズムを発見し、カンデサルタン（※3）の投与によって、CARASILモデルマウスの脳血管機能障害が治療可能であることを発見しました。本研究成果は、今後の脳小血管病に対する治療法開発の基盤になることが期待されます。

【本研究成果のポイント】
・CARASILモデルマウス、CARASIL患者さんでは、血管の内膜でマトリソームが蓄積していました。
・CARASILモデルマウスでは、マトリソーム蓄積による血管の硬化と脳血流の低下が認められました。
・カンデサルタン投与がCARASILモデルマウスのマトリソームの蓄積を抑制して、血管機能を正常化することを発見しました。

Ⅰ．研究の背景　脳小血管病は、加齢や高血圧に伴って、脳の細い動脈（脳小動脈）が硬化し、歩行障害や認知症を来す疾患です。高齢者には、程度の差こそあれ、よく認められます。しかし、その有効な治療方法は見出されていません。常染色体劣性遺伝形式（※4）の脳小動脈硬化症を引き起こすCARASILは、セリンプロテアーゼ（※5）であるhigh-temperature requirement serine peptidase A1（以下、HTRA1）の異常によって起こり、20-30代で発症し、40代には自力歩行が難しくなり、重度の認知症を来します。またヘテロ接合体（※6）でも50代過ぎに発症することが知られています。イギリスでは450人に1人が、HTRA1の遺伝子に問題となる変異を持っているとされ、この変異が脳小動脈硬化によって生じる脳白質異常と関係が示されたことにより、HTRA1の機能障害と脳小血管病との関連が注目されています。日本においても、まだ多くHTRA1の異常と関連する症例が見逃されていると考えられています。
　脳小動脈は、内膜（内腔側）と中膜から成り、その間に内弾性板が存在します。CARASILでは内膜の肥厚や内弾性板の断裂、中膜の変性という、加齢性脳小動脈硬化症と類似の変化を認めます。しかし、何故HTRA1の異常が脳小動脈硬化を引き起こすかは分かっていませんでした。

Ⅱ．研究の概要・成果要約
　今回、本研究グループは、遺伝性脳小血管病CARASILのモデルマウスの脳血管を解析し、このマウスの血管壁にマトリソームが蓄積し、脳血管の硬化、脳血流の低下が起こることを発見しました。また、CARASILの患者さんでも、マトリソームが蓄積していることを見出しました。
　さらに、本研究グループは、降圧薬であるカンデサルタンにマトリソームを調節する機能があることに注目し、その効果を検証しました。その結果、カンデサルタンは、CARASILモデルマウスのマトリソームの蓄積を抑制し、血管の硬化、脳血流の低下を抑制させました。
　マトリソームの異常は、加齢性の脳動脈硬化でも認められます。脳動脈硬化は、認知症の原因として3番目に多く、またアルツハイマー型認知症と高頻度に合併します。脳血管の硬化保護という視点から今回の研究成果は、これらに対する新しい予防方法となる可能性があります。

本文
　まず、本研究グループは、CARASILのモデルマウスであるHTRA1遺伝子欠損マウス(HTRA1−/−マウス)脳血管の解析を実施しました。その結果、高齢のHTRA1−/−マウスで、内膜の肥厚、内弾性板（エラスチン層）の重層化、血管の硬化、脳血流の低下を認めました（図1、２）。次にHTRA1−/−マウスの脳動脈を用いて、質量分析法（※7）による網羅的なタンパク質の定量解析を行いました。その結果、HTRA1−/−マウスで389種のタンパク質の増加が認められ、そのうち40％（155種）がフィブロネクチン（以下、FN）、LTBP-4、fibulin-5、エラスチン、TIMP3等の、マトリソーム構成タンパク質であることが分かりました。さらにタンパク質ネットワーク解析（※8）の結果、FNが、この蓄積マトリソーム内ネットワークの中心である事が判明しました。HTRA1−/−マウスの電子顕微鏡や免疫組織学的な解析から、同定されたマトリソーム群が、肥厚した内膜に蓄積していることが分かりました。
　次に、CARASIL患者さんの剖検脳におけるマトリソームの蓄積を評価しました。HTRA1−/−マウスで観察された結果と同様に、脳小動脈の肥厚した内膜にFN、LTBP-4、fibulin-5などの蓄積を認め、実際のCARASIL患者さんにおいても、マトリソームの蓄積が起きていることが示されました（図1）。

　一方、これまでCARASILの発症に関与することが指摘されてきたTGF-βシグナル（※9）の変動は、HTRA1−/−マウス脳血管組織内では見られず、さらに、RNAシーケンス（※10）解析でも、遺伝子の発現に明らかな変化は同定されませんでした。本研究グループは、蓄積が同定されたFNを含むマトリソームタンパク質の一部が、HTRA1の分解基質であることから、HTRA1機能低下によるマトリソームタンパク質の蓄積が、CARASILの原因であり、治療標的となり得ると考えました。
　そこで次に、マトリソームタンパク質蓄積による組織線維化、特にFN線維化形成を阻害することで知られるカンデサルタンをHTRA1−/−マウスに投与し、その治療効果を検証しました。カンデサルタンの投与は、マトリソームタンパク質の蓄積が始まる4ヵ月齢から開始し、脳小血管病の病態が発症する高齢期（20ヵ月齢～）に、その効果を判定しました。その結果、カンデサルタン投与群では、FN、LTBP-4、fibulin-5、エラスチン、TIMP3といったマトリソームタンパク質の血管内膜への蓄積が有意に低下することが分かりました（図２）。質量分析による網羅的な解析では、増加していた145個のマトリソームタンパク質のうち、88個（60.7%）の蓄積が抑制されていることが明らかとなり、カンデサルタンには非常に効果的にマトリソーム蓄積を軽減させる効果があることが分かりました。さらに、カンデサルタンを投与したHTRA1−/−マウスでは、血管内膜の肥厚が軽減しており、血管の硬化が抑制され、脳血流も正常化していました（図2）。
　以上より、カンデサルタンは、HTRA1−/−マウスで生じる脳小血管のマトリソームの異常を軽減し、硬化や脳血流低下を是正することが分かりました。

Ⅲ．今後の展開　本研究により、CARASILはマトリソームの異常によって発症することが示され、その治療薬にはカンデサルタンが有力になり得ることが示されました。CARASILで認められる動脈の変化は、加齢性の脳小動脈硬化症に類似し、CARASILでもFNの蓄積が報告されています。今後、マトリソームの調節を通した、脳小動脈硬化の進行を抑制・緩和するという、これまでにない治療コンセプトをより幅広い疾患に応用できる可能性があります。

Ⅳ．研究成果の公表　本研究成果は、2021年11月15日（米国東部時間）に、科学雑誌「Journal of Clinical Investigation」誌に掲載されました。「Journal of Clinical Investigation」誌は、医学の進歩につながる基礎的および臨床的な生物医科学の発見が掲載される、権威ある医学系研究雑誌です。

論文タイトル：Candesartan prevents arteriopathy progression in cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy model.
著者：Taisuke Kato, Ri-ichiroh Manabe, Hironaka Igarashi, Fuyuki Kametani, Sachiko Hirokawa, Yumi Sekine, Natsumi Fujita, Satoshi Saito, Yusuke Kawashima, Yuya Hatano, Shoichiro Ando, Hiroaki Nozaki, Akihiro Sugai, Masahiro Uemura, Masaki Fukunaga, Toshiya Sato, Akihide Koyama, Rie Saito, Atsushi Sugie, Yasuko Toyoshima, Hirotoshi Kawata, Shigeo Murayama, Masaki Matsumoto, Akiyoshi Kakita, Masato Hasegawa, Masafumi Ihara, Masato Kanazawa, Masatoyo Nishizawa, Shoji Tsuji, and Osamu Onodera
doi: 10.1172/JCI140555

Ⅴ．謝辞　本研究は、文部科学省科学研究費補助金新学術領域研究「脳タンパク質老化と認知症制御」、日本医療研究開発機構（AMED）難治性疾患実用化研究事業、脳科学研究戦略推進プログラム（脳プロ）、日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究 (A)、若手研究 (B)、日本学術振興会先端バイオイメージング⽀援プラットフォーム（ABiS）、日本学術振興会コホート・生体試料支援プラットフォーム、厚生労働科学研究費補助金「遺伝性脳小血管病の病態機序の解明と治療法の開発」、武田科学振興財団研究助成の支援を受けて行われました。

【用語解説】
※1 脳小血管病：
脳の細い動脈によって、脳の循環は制御されています。内膜と中膜の2層構造で、間に内弾性板があります。大きさによって、軟膜血管、細動脈、毛細血管となり、細くなると内弾性板が消失します。この脳小血管を選択的に侵す疾患が脳小血管病です。ラクナ梗塞、白質病変などを呈します。

※2 マトリソーム：
私たちの体を構成している細胞の間は様々なタンパク質で構成される特殊な構造（細胞外マトリックス）で満たされています。細胞と細胞の間のクッションのようなイメージです。ここに他のタンパク質をためたり、組織の固さを調節したりしています。この細胞外マトリックスを構成する蛋白質の集団のことをマトリソームといいます。線維構造をとったタンパク質が主体で、ここに蓄積するタンパク質群を含めたタンパク質群の総称を指します。

※3 カンデサルタン：
アンジオテンシン II タイプ１（AT1）受容体拮抗薬の一つで、降圧薬として用いられています。

※4 常染色体劣性遺伝形式：
2対ある遺伝子（対立遺伝子）の両方に同様の特性があるときに初めて現れる遺伝形式。疾患に関わる遺伝子であれば、両遺伝子に疾患に関連する変異があって初めて発症します。

※5 セリンプロテアーゼ：
タンパク質を分解する酵素であるプロテアーゼの中で、酵素の活性を担う構造の中心（活性中心）にアミノ酸の一種であるセリンを持つものを指します。

※6 ヘテロ接合体：
2対ある遺伝子（対立遺伝子）が同一ではない遺伝子を持つ個体のこと。疾患に関わる変異であれば、片側の遺伝子のみ疾患関連変異があり、もう片側が正常であることを指します。

※7 質量分析法：
質量分析は、物質に電荷を持たせたイオンの状態にして（イオン化）、物質の同定や定量を行う方法です。今回の研究では、断片化したタンパク質をイオン化して同定、定量するプロテオミクスという方法を用いました。

※8 タンパク質ネットワーク解析：
既知のタンパク質とタンパク質の相互作用の情報から、与えられたタンパク質集団の中で、どのタンパク質が機能的に重要であるかを推測する手法です。同様の原理が、ソーシャルネットワークや貿易ネットワーク等、様々なネットワークの中心（どれが重要か？）を探索することに用いられています。

※9 TGF-βシグナル：
トランスフォーミング増殖因子（Transforming Growth Factor-β：TGF-β）タンパク質によって惹起される細胞間の情報伝達。一連の遺伝子発現を誘導します。組織の修復などにおいて働きます。TGF-βはHTRA1の基質として知られます。

※10 RNAシーケンス：
次世代シーケンサーによって、サンプル内の、全てのRNAの配列と個数（コピー数）を解析するシーケンス法。トランスクリプトーム解析とも呼ばれます。

【図と図の説明】

図１ HTRA1−/−マウス・CARASIL患者脳血管でのマトリソームタンパク質蓄積
HTRA1機能の低下により、分解基質であるマトリソームタンパク質の増加と、マトリソーム内での会合による肥厚が形成される。

図２カンデサルタンによるHTRA1−/−マウス脳血管のマトリソーム蓄積抑制による脳小血管病症状の抑制
カンデサルタンは、HTRA1−/−マウス脳血管でのマトリソーム蓄積を軽減させ、血管の硬化や血流の低下といった脳小血管病症状を抑制させる。

第1回日本の酒シンポジウムを11/25（木）開催

新潟大学 — Mon, 15 Nov 2021 14:09:25 +0900

　新潟大学日本酒学センター、山梨大学大学院総合研究部附属ワイン科学研究センター、鹿児島大学農学部附属焼酎・発酵学教育研究センター合同による「第1回日本の酒シンポジウム　酒縁～ワイン・焼酎・日本酒～日本の酒の未来へ（第4回日本酒学シンポジウム、第17回鹿児島大学焼酎学シンポジウム）」をハイブリット形式（現地開催およびオンライン※）で開催します。
3大学のセンターは令和3年9月に連携協定を締結し、日本の酒（日本産酒類）に係る教育研究活動のさらなる推進を目指します。その第一歩として、第1回日本の酒シンポジウムを開催することとなりました。3センターの取り組み、日本の酒造りの概要、最新の活動や研究などを紹介します。
皆様のご参加をお待ちしております。
※一般の方の参加はオンライン（Zoom）配信のみとなります。

日時 2021年11月25日（木）13：00～16：50

対象者どなたでもご参加いただけます。

開催方法現地開催およびオンライン（Zoom）配信
※一般の方の参加はオンラインのみとなります

定員 400名
※ 定員になり次第締め切らせていただきます。

参加費無料
※ 参加費は無料ですが、インターネットに接続する費用は参加者でご負担下さい。

申込方法 Googleフォームよりお申し込みください。（申込締切：11月21日（日））
なお、Googleフォームが利用できない場合は、問い合わせ先にメールまたはお電話にて下記事項をご連絡ください。
【名前（ふりがな）】
【所属】
【電話番号】
【メールアドレス（Zoom開催案内送付用）】
※個人情報は本件以外に使用しません

お申込み頂いた方には11月22日（月）にオンライン接続（Zoom）に関する情報をご連絡いたします。
11月22日を過ぎてもご案内のメールが届かない場合はお手数ですが日本酒学センターまでご連絡ください。

本件に関するお問い合わせ先
新潟大学日本酒学センター
電話　025-262-7079（祝日を除く月～金、9：00-17：00）
E-mail　info@sake.nu.niigata-u.ac.jp

植物の組織修復と接ぎ木における器官再接着に必要な転写因子を発見

新潟大学 — Fri, 05 Nov 2021 16:37:58 +0900

　新潟大学理学部の池内桃子准教授（理化学研究所環境資源科学研究センター客員研究員）、理化学研究所環境資源科学研究センターの杉本慶子チームリーダー（東京大学大学院理学系研究科教授）・岩瀬哲上級研究員・豊岡公徳上級技師、産業技術総合研究所の光田展隆グループ長、名城大学理工学部の堀田一弘教授、中部大学応用生物学部の鈴木孝征准教授らの研究グループは、モデル植物のシロイヌナズナを用いた研究によって傷口の治癒と器官の再接着に必要な転写因子（注1）「WOX13」を発見しました。WOX13はコケ植物でも傷害によって誘導される細胞リプログラミング（注2）に必要であることが知られており、本研究は傷害応答と器官再生を制御する仕組みの進化を理解するうえでも重要な知見です。また、本研究の成果は、新たな接ぎ木技術の開発など農業分野への応用が期待されます。本研究成果は、2021年11月4日（日本時間）にアメリカ植物生理学会の学会誌「Plant Physiology」の電子版に掲載されました。

【本研究成果のポイント】
・傷害刺激によって発現誘導される転写因子としてWOX13を同定した
・WOX13は傷口でのカルス（注3）形成と器官の再接着に必要である
・WOX13は細胞壁の分解や細胞伸長を制御する遺伝子群の発現を調節する

Ⅰ．研究の背景　植物は高い再生能力を持ち、器官が切断されると細胞塊であるカルスを形成して速やかに傷口を塞ぎ、器官をつなぎ合わせることができます。しかしながら、植物が切断刺激を感受してからどのように細胞分裂・伸長を活性化して器官を再び接着させているのかは、これまで明らかになっていませんでした。そこで本研究グループは、傷口におけるカルス形成に関与する因子を探索するために、モデル植物シロイヌナズナを用いたトランスクリプトーム解析（注4）を行い、器官の切断後に発現が誘導される遺伝子について解析していました（Ikeuchi et al., 2017 Plant Physiol.）。その中で、切断後1時間以内に速やかに発現が誘導されるWUSCHEL RELATED HOMEOBOX 13 （WOX13）遺伝子に着目しました。WOX13は、WOX ファミリーとよばれる遺伝子ファミリーに属する転写因子であり、陸上植物で広く進化的に保存されていることから、何らかの重要な機能を有することが期待されました。コケ植物のヒメツリガネゴケでは、葉を切断した際に細胞がリプログラミングして幹細胞を形成する現象に重要な機能を果たすことが知られていましたが、WOX13が種子植物の器官再生において果たす機能はこれまで明らかになっていませんでした。

Ⅱ．研究の概要・成果　WOX13がカルスの形成において果たす役割を調べたところ、WOX13の機能が欠損している突然変異体（機能欠損体）では器官の傷口に形成されるカルスが著しく小型化していることが明らかになりました。カルスがどうして小型化しているのかを詳細に調べるために、カルスの組織切片画像に対してX-net（Fujii et al., 2021）という、堀田教授らが新しく開発した機械学習手法を用いてセグメンテーション（注5）を行い、細胞を自動的に検出する解析をしました（図1）。その結果、wox13変異体ではカルスを構成する細胞の数が減少するだけでなく、カルスの中でも特に大きな細胞が消失していることを定量的に示すことができました。また、傷口にできるカルスが著しく小型化すると、器官の癒合がうまくいかなくなるのではないかと考えて調べたところ、WOX13の機能欠損体では器官の再接着が全く起こらないことが明らかになり、WOX13は再接着に必要な遺伝子であることが証明されました。さらに、WOX13がどのようにカルス形成と器官再接着を制御しているのかを調べるために、クロマチン免疫沈降法（注6）およびトランスクリプトーム解析によってWOX13の標的遺伝子を網羅的に探索しました。その結果、WOX13は傷害誘導性の器官再生に重要な役割を果たすことがすでにわかっているWIND遺伝子群とお互いに制御し合っていることがわかりました。また、WOX13の標的遺伝子群には、細胞壁成分多糖の分解や細胞伸長の制御に関わる遺伝子が多く含まれていることも明らかになりました。これらの実験結果に基づき、切断刺激に応答して発現するWOX13が細胞リプログラミングと細胞壁の再編成を制御することによって、カルス形成と器官の再接着を司っていることが明らかになりました（図2）。

III．今後の展開　今回の研究で明らかになったWOX13標的遺伝子候補の機能を明らかにしていくことによって、器官接着を制御するメカニズムの解明がさらに進むと期待できます。また、WOX13の発現を人為的に制御することができるようになれば、接ぎ木が成功しづらい植物種においても接ぎ木ができるようになる等、農業分野への応用が期待されます。

Ⅳ．研究成果の公表　本研究成果は、2021年11月4日（日本時間）、Plant Physiology誌に掲載されました。
論文タイトル：Wound-inducible WUSCHEL RELATED HOMEOBOX 13 is required for callus growth and organ reconnection.
著者：Ikeuchi M, Iwase A, Ito T, Tanaka H, Favero DS, Kawamura A, Sakamoto S, Wakazaki M, Tameshige T, Fujii H, Hashimoto N, Suzuki T, Hotta K, Toyooka K, Mitsuda N, Sugimoto K.
doi: 10.1093/plphys/kiab510

Ⅴ．謝辞　本研究は科学研究費補助事業・若手研究B (17K15146)、基盤研究C（20K06712）、特別研究員奨励費（17J40121）、新学術領域研究「細胞システムの自律周期とその変調が駆動する植物の発生」（20H05431）、新学術領域研究「植物の生命力を支える多能性幹細胞の基盤原理」（20H04894）、国立研究開発法人農業・食品産業技術総合研究機構生物系特定産業技術研究支援センターのイノベーション創出基礎的研究推進事業、および内藤記念次世代育成支援、武田科学振興財団ライフサイエンス研究助成、資生堂女性研究者グラントの支援を受けて行われました。

【用語解説】
（注1）転写因子：他の遺伝子の転写ON/OFF を調節する機能を持つタンパク質
（注2）リプログラミング：広義に細胞の運命転換
（注3）カルス：器官の切断やホルモン処理などの刺激に応答して形成される細胞塊
（注4）トランスクリプトーム解析：網羅的に遺伝子発現を調べる実験手法
（注5）セグメンテーション：画像中から特定の対象を抽出すること
（注6）クロマチン免疫沈降法：特定のタンパク質が結合するゲノム領域を調べる実験手法