大鵬薬品工業株式会社（本社：東京、代表取締役社長：小林 将之）は、新規の経口ヌクレオシド系抗悪性腫瘍剤「LONSURF(R)」(日本での製品名：「ロンサーフ(R)配合錠T15･T20」、開発コード：TAS-102、一般名：トリフルリジン・チピラシル塩酸塩、以下「本剤」）について、提携先のセルヴィエ社(フランス)が欧州医薬品庁（European Medicines Agency：EMA）の医薬品委員会(Committee for Medicinal Products for Human Use：CHMP)より、承認勧告を受領しましたのでお知らせします。勧告の対象となる適応症は、「フルオロピリミジン療法、オキサリプラチン療法、イリノテカン療法や抗VEGF抗体療法、および抗EGFR抗体療法を含む既存治療の施行後、またはこれらの治療法が適応とならない、遠隔転移を有する成人の結腸・直腸癌」です。本剤は大鵬薬品が創製・開発し、ライセンス契約の下、セルヴィエ社がEU諸国での開発・販売権を保有しています。

今回の勧告は、標準化学療法に不応・不耐となった治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸がん患者800名を対象に、日本を含む13カ国で実施した国際共同第Ⅲ相臨床試験(試験名：RECOURSE)の結果に基づいています。本試験において、本剤投与群はプラセボ投与群に比較して、主要評価項目である全生存期間（Overall Survival: OS）を有意に延長しました。本剤投与群はプラセボ投与群に比較して死亡リスクを32%低下し(ハザード比0.68; 95%信頼区間: 0.58 - 0.81; p＜0.001)、全生存期間の中央値を1.8カ月延長しました(本剤投与群7.1カ月、プラセボ投与群5.3カ月)。最も多く観察された副作用(≧ 30%)は好中球減少症、悪心、倦怠感、貧血、白血球減少症でした(※1,2)。

また、本年開催されたGastrointesｔinal Cancers Symposium (米国臨床腫瘍学会消化器がんシンポジウム)で発表された全生存期間の最終解析データ（死亡イベント89％）においても、本剤投与群でプラセボ投与群に比較して臨床的な有用性と統計学的に有意な生存期間の延長が確認されました。この最終解析結果では、本剤投与群で死亡リスクを31％低下し、全生存期間の中央値を2カ月延長しました。全生存期間の中央値は本剤投与群で7.2カ月、プラセボ投与群で5.2カ月であり(ハザード比0.69; 95%信頼区間: 0.59 - 0.81; p＜0.0001)、1年生存率はそれぞれ27.1%と16.6%でした(※2,3)。

今回の承認勧告を受けて、本剤は今後欧州委員会で審議されることとなり、欧州委員会により販売が承認されると、本剤の承認はEU加盟国28カ国とアイスランド、リヒテンシュタイン、およびノルウェーに適用されることになります。

2015年6月、大鵬薬品とセルヴィエ社は本剤の共同開発および商業化に関するライセンス契約を締結しました。本契約に基づき、セルヴィエ社は欧州・その他地域(北米・日本/アジアを除く)において、本剤の開発と商業化を進めてまいります。大鵬薬品は本剤を製造・供給し、北米・日本/アジアで本剤の開発と商業化を進めてまいります。

【遠隔転移を有する結腸・直腸がんについて】

結腸・直腸がんは、今なおアンメット・ニーズの高い疾患であり、2012年には欧州で21万5,000人が結腸・直腸がんで死亡し、2番目に死亡数の多いがんとされています（※4）。結腸・直腸がん患者の約25％において初回診断時に遠隔転移が確認され、約50％で遠隔転移を起こすとされています（※5）。遠隔転移は、結腸・直腸がんの高い死亡率につながっており、遠隔転移を有するステージIVの結腸・直腸がん患者の5年生存率は約11％となっております（※6）。

【LONSURF（ロンサーフ）について】

本剤は、トリフルリジン（FTD）とチピラシル塩酸塩（TPI）を配合した経口のヌクレオシド系抗悪性腫瘍剤で、フルオロピリミジンとは異なる作用機序を有しています。FTDはDNAの複製時にチミジンの代わりにDNA鎖に取り込まれ、DNAの機能障害を引き起こして抗腫瘍効果を発揮すると推測されています。TPI はFTDの分解に関与するチミジンホスホリラーゼを阻害し、FTDの血中濃度を維持します。

本剤は、日本では「治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」の適応症で大鵬薬品が販売、米国では「フルオロピリミジン療法、オキサリプラチン療法、イリノテカン療法や抗VEGF抗体療法、およびRAS野生型の場合は抗EGFR抗体療法の治療歴があり、遠隔転移を有する結腸・直腸癌」の適応症で、大鵬薬品の米国子会社である大鵬オンコロジー社が販売しています（※7,8）。

【セルヴィエ社について】

セルヴィエ社は、フランスに本社を置く研究開発型の非上場製薬会社です。世界148カ国で積極的に事業を展開しており、セルヴィエ社の医薬品の92％がフランス国外で処方されています。従業員数は21,200名を超えています。2015年の売上高は約39億ユーロで、うち24％が研究開発に投資されました。現在、乳がん、肺がん、その他固形がん、種々のリンパ腫、白血病等の革新的ながん治療薬を対象に8つの新規化合物の開発を世界中の複数のパートナーとともに進めており、これら化合物は、細胞毒性や、プロアポトーシス、分子標的、免疫・細胞治療といった、がんの様々な異なる治療法をカバーしています。

（※1） Mayer RJ, et al. Randomized Trial of TAS-102 for Refractory Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2015; 372:1909-19.

（※2)  LONSURF Summary of Product Characteristics

（※3)  TAS-102 versus placebo plus best supportive care in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies: Final survival results of the phase III RECOURSE trial. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 634) Available at: http://meetinglibrary.asco.org/content/159397-173 Accessed February 2016

（※4）  Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer 2013;49: 1374-1403.

（※5）  Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol (2014) 25 (suppl 3): iii1-iii9.

（※6）  American Cancer Society. Colorectal Cancer. Available at: http://www.cancer.org/cancer/colonandrectumcancer/detailedguide/colorectal-cancer-survival-rates Accessed February 2016

（※7）FDA News Release. FDA approves new oral medication to treat patients with advanced colorectal cancer. 22 September 2015. Available at: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm463650.htm Accessed February 2016

（※8）Taiho Pharma. Taiho's Lonsurf（R） (trifluridine and tipiracil hydrochloride) Tablets Approved in Japan for Treatment in Advanced Metastatic Colorectal Cancer. Available at: http://www.taiho.co.jp/english/news/20140324.html Accessed February 2016