再発／難治性の大細胞型B細胞リンパ腫（LBCL）の 広範な患者さんに対するイエスカルタ(R)の一貫性のある安全性、有効性、QOL向上のベネフィットを示す新たな解析結果をASH 2025で発表

‐標準治療の大量化学療法と幹細胞移植への適応にかかわらず、　　　　　　　　

二次治療において効果を示す‐

ギリアド・カンパニーのKite（本社：米カリフォルニア州サンタモニカ）は12月7日、イエスカルタ(R)（アキシカブタゲン シロルユーセル）が、再発／難治性（R/R）大細胞型B細胞リンパ腫（LBCL）の二次治療において、標準治療の大量化学療法とそれに続く自家幹細胞移植（ASCT）の適応とならない患者さんに対しても、一貫性のあるベネフィットをもたらすことを示す、新たな解析結果を発表しました。

これは、R/R LBCLに対するイエスカルタの画期的な第III相ピボタルZUMA-7試験の4年間のデータと、移植非適応の患者さんを対象にフランスの共同グループLYSAが計画し、LYSARCが実施した第II相ALYCANTE試験の2年間の統合データです。これらの知見は、第67回米国血液学会（ASH）年次総会および展示会にて発表されました（抄録番号 #3714）。

フランスの University Hospital of Rennes 血液学部門長で、ALYCANTE 試験のコーディネーターであるロッシュ・ウーアット教授（Prof. Roch Houot）は、次のように述べています。「幹細胞移植の適応とならないLBCL患者さんは、年齢や併存疾患などの要因により、治療選択肢が限られ、予後が不良です。今回の結果は、LBCL患者さんの治療パラダイムにおいて、1回のみの治療で治癒する可能性のあるイエスカルタがより早期に検討されるべきであることを裏付けるとともに、CAR T細胞療法がLBCLの二次治療における新たな標準治療として確立するものです」

有効性の解析は、ZUMA-7試験から178名、ALYCANTE試験から69名の患者さんを対象に行われました。

2年後：

・生存している患者さんの割合を意味する全生存期間（OS）は、併合解析では64.9%、ZUMA-7試験で62.8%、ALYCANTE試験で70.8%でした。過去の傾向として、R/R LBCLの予後は非常に芳しくなく、CAR T療法などの新しい治療法が導入される前は、2年生存率はわずか約20%でした。

・病勢進行やその他の重大な合併症がなく生存している患者さんの割合を意味する無イベント生存率（EFS）は、併合解析で45.2%、ZUMA-7試験で45.4%、ALYCANTE試験で44.7%でした。

・病勢が進行することなく生存している患者さんの割合を意味する無増悪生存期間（PFS）は、併合解析で47.4%、ZUMA-7試験で47.6%、ALYCANTE試験で46.8%でした。

さらには：

・3カ月後、併合解析において患者さんの55.6%に、病変があったとしてもほぼ検出できなかったことを意味する完全代謝奏効（CMR）が認められました。ZUMA-7試験およびALYCANTE試験では、CMRがそれぞれ51.2%、67.7%でした。

・投与後1年時点の、がんが有意に縮小あるいは完全に消失したことを意味する全奏効率（ORR）は、併合解析で46.6%、ZUMA-7試験で46.5%、ALYCANTEで46.8%でした。

・治療に対して良好な反応を示した患者さんのうち、61%の患者さんにおいて1年にわたり奏効が持続しました。12カ月の奏効持続期間（DOR）は併合解析で61.0%、ZUMA-7試験で60.6%、ALYCANTE試験で62.1%でした。

イエスカルタの投与を受けたZUMA-7試験の170名およびALYCANTE試験の62名の患者さんの安全性の解析について、安全性アウトカムは両試験間で同等でした。グレード3以上の、試験治療下で発生した有害事象（TEAE）の発現率は、ZUMA-7試験とALYCANTE試験で類似しており、それぞれ91.2%と88.7%、併合解析では90.5%でした。グレード3以上の神経系事象、好中球減少症、貧血の発現率の併合解析は、それぞれ19.8%（ZUMA-7試験：21.2%、ALYCANTE試験：16.1%）、64.7%（ZUMA-7試験：70.0%、ALYCANTE試験：50.0%）、27.6%（ZUMA-7試験：30.0%、ALYCANTE試験：21.0%）でした。

両試験において、患者さんは初期治療の課題を乗り越えた後、生活の質（QOL）で同様に長期的な改善を見せました。投与を受けてから50日目には、EORTC QLQ-C30の全体的な健康状態スコアで一時的な低下（ZUMA-7試験：-7.2、ALYCANTE試験：-6.3）がみられ、身体機能では両試験ともに-12.9の低下が報告されました。しかしながら、ALYCANTE試験の患者さんは投与を受けてから100日後までに、全体的なウェルビーイング（EQ-5D-5L VAS）で有意な改善（+9.9）を、ZUMA-7試験の患者さんは投与から150日の時点で同様の有意な改善（+9.9）を示し、その後12カ月にわたり持続しました。24カ月目には、ALYCANTE試験とZUMA-7試験の両試験において、全般的QOLの継続的な改善がみられました。

Kiteシニア・ バイス ・プレジデント兼グローバル開発責任者のガリア・レヴィ（Gallia Levy, MD, PhD）は次のように述べています。「この解析は、これまで治療選択肢が非常に限られ、予後が不良であった治療困難な再発／難治性疾患を含む広範な患者集団において、イエスカルタの一貫した持続的な有効性と安全性プロファイルを示す、説得力のあるエビデンスとなります。これらの確固たるデータは、治癒を目的とした治療としてのイエスカルタの可能性をさらに裏付けるとともに、患者さんのアウトカムを変革するためのKiteの深いコミットメントを反映しています」

LBCLについて

大細胞型B細胞リンパ腫（LBCL）は、世界的に非ホジキンリンパ腫で最も多いタイプです。米国では、年間18,000人以上がLBCLと診断されています。LBCL患者さんの約30～40%が再発（再燃）または初期治療に対して抵抗性となる（治療に反応しない）ために二次治療を必要とします。

ALYCANTE試験について

ALYCANTE 試験（NCT04531046）は、前治療後に 大量化学療法 （HDC）および ASCT 非適応と判断された R/R LBCL 患者さんを対象に、イエスカルタの有効性および安全性を評価する、共同研究グループ LYSA/LYSARC の主導による第 II 相試験です。主要評価項目は、イエスカルタ投与から 3 カ月時点の完全代謝奏効（CMR）でした。本試験はギリアド・カンパニーである Kite から資金提供を受け、同社製品のイエスカルタを用いて行われました。

LYSA／LYSARCについて

LYSA（Lymphoma Study Association）は、リンパ腫およびCLL/WMの臨床研究における、世界を代表する非営利の研究グループです。LYSAには500名を超える専門家がおり、フランス、ベルギーとポルトガルに約90カ所の研究センターのネットワークを有し、早期治療の評価から新しい治療戦略の開発まで、幅広い臨床試験を実施しています。

LYSARC（Lymphoma Academic Research Organization）は、フランスを拠点とする、リンパ腫およびCLL/WMの臨床研究に特化した欧州最大の学術組織です。LYSAの実施部門として、研究イニシアチブを支援・主導し、病理学、生物学および画像検査のプラットフォームを備えています。毎年、多数の臨床試験（第I～IV相）のほか、非介入研究やデータ再利用研究を管理し、コーディネートしています。LYSARCは国際規模で革新的なプロジェクトを主導する重要な研究専門機関です。

ZUMA-7試験について

ZUMA-7 試験の主要有効性評価項目に基づいて、米国食品医薬品局（FDA）は、2022 年 4月にR/R LBCL の治療薬としてイエスカルタを承認しました。EU では2022 年 10 月に、その後もオーストラリア、カナダ、英国、イスラエル、日本、スイスなどの国々でも承認されています。

ZUMA-7 試験は、難治性または一次治療後 12 カ月以内に再発した LBCL 成人患者さんの二次治療において、標準治療（SOC）と比較して、イエスカルタの安全性と有効性を評価する、無作為化、非盲検、国際共同、多施設、第 III 相試験です。R/R LBCL の一次治療であるSOC は、プラチナ製剤ベースの救援併用化学療法レジメン、奏効者（レスポンダー）向けとしては HDT、ASCT など、多段階のプロセスです。本試験では、世界 77 施設 359 名の患者さんが、イエスカルタの単回投与群または二次治療としての SOC 群に 1:1 の比率で割り付けられました。主要評価項目は、盲検下の中央判定（BICR）で決定された EFS で、無作為化時点から Lugano Classification に基づく病勢進行、新たなリンパ腫治療の開始、または死亡（死因は問わない）のうち、最も早い日までの期間と定義されました。主な副次評価項目は、ORR および OS です。その他の副次評価項目は、患者報告アウトカム（PRO）と安全性でした。主要評価項目および主な副次評価項目の階層的検定、および OSの群逐次検定に基づき、OS の中間解析が主要評価項目の EFS 評価時に行われました。

イエスカルタについて（米国添付文書）

下記の枠組み警告と服用ガイドを含む電子添文（完全版）をご参照ください。

イエスカルタ(R)は、CD19を標的とした遺伝子改変自家T細胞免疫療法で、次の治療が適応とされています。

・一次治療の免疫化学療法に対して難治性を示した、または一次治療の免疫化学療法後12カ月以内に再発した大細胞型B細胞リンパ腫成人患者

・びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）非特定型、縦隔原発B細胞性大細胞型リンパ腫、高悪性度B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫から形質転換したびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）を含む、2つ以上の全身療法後の再発／難治性大細胞型B細胞リンパ腫成人患者

使用上の制限事項：イエスカルタは、原発性中枢神経系リンパ腫患者さんの治療を適応としません。

米国における重要な安全性情報

警告：サイトカイン放出症候群（CRS）、神経毒性および二次性血液悪性腫瘍

・致命的または生命を脅かす反応を含むサイトカイン放出症候群（CRS）が、イエスカルタ投与患者に発現しています。活動性感染症または炎症性疾患を有する患者にイエスカルタを投与しないでください。重度または生命を脅かすCRSは、トシリズマブまたはトシリズマブ・コルチコステロイドの併用で治療を行ってください。

・致命的または生命を脅かす反応を含む神経毒性が、CRSを同時に発現した場合またはCRS回復後を含め、イエスカルタ投与患者に発現しています。イエスカルタ投与後、神経毒性についてモニタリングしてください。必要に応じて、支持療法および／またはコルチコステロイド投与を行ってください。

・イエスカルタを含む、BCMA-やCD19-を標的とする遺伝子改変T細胞を自家移植して行う免疫療法による血液悪性腫瘍の治療後に、T細胞悪性腫瘍の発現が報告されています。

サイトカイン放出症候群（CRS）

致命的または生命を脅かす反応を含むCRSがイエスカルタの投与後に発現しています。CRSはイエスカルタ投与後の非ホジキンリンパ腫（NHL）患者の90%（379／422）に発現し、うちグレード3（Lee grading systemによる）以上は9%でした。また、大細胞型B細胞リンパ腫（LBCL）患者の93%（256／276）に発現し、うちグレード3以上は9%でした。イエスカルタ投与後に死亡した大細胞型B細胞リンパ腫患者のうち4名が、死亡時にCRS事象を持続していました。ZUMA-1試験では、大細胞型B細胞リンパ腫患者のCRS発現までの時間の中央値は投与後2日（範囲：1～12日）、CRS継続期間の中央値は7日間（範囲：2～58日間）でした。ZUMA-7試験では、大細胞型B細胞リンパ腫患者のCRS発現までの時間の中央値は投与後3日（範囲：1～10日）、CRS継続期間の中央値は7日間（範囲：2～43日間）でした。

ZUMA-5試験では、インドレント非ホジキンリンパ腫（iNHL）患者の84%（123／146）にCRSが発現し、うちグレード3以上は8%でした。イエスカルタ投与後に死亡したインドレント非ホジキンリンパ腫患者のうち1名が、死亡時にCRS事象を持続していました。インドレント非ホジキンリンパ腫患者について、CRS発現までの時間の中央値は4日（範囲：1～20日）、CRS継続期間の中央値は6日間（範囲：1～27日間）でした。

患者全体に主に見られたCRSの症状（10%以上）は、発熱（85%）、低血圧（40%）、頻脈（32%）、悪寒（22%）、低酸素症（20%）、頭痛（15%）、倦怠感（12%）でした。CRSに関連する可能性がある重篤な事象には、不整脈（心房細動、心室性頻拍を含む）、腎機能不全、心不全、呼吸不全、心停止、毛細血管漏出症候群、多臓器不全、血球貪食性リンパ組織球症／マクロファージ活性化症候群（HLH/MAS）などがあります。

トシリズマブおよび／またはコルチコステロイドによるCRSの発現や重症度に対する影響については、ZUMA-1試験において、大細胞型B細胞リンパ腫患者を対象とした2つの後続コホートで評価しました。グレード1の継続事象に対して、トシリズマブおよび／またはコルチコステロイドの投与を受けた患者の93%（38／41）がCRSを発現し、うちグレード3は2%（1／41）でした。グレード4または5の事象を発現した患者はいませんでした。CRS発現までの時間の中央値は2日（範囲：1～8日）、CRS継続期間の中央値は7日間（範囲：2～16日間）でした。39名の患者のコホートに対し、イエスカルタ投与日から3日間、コルチコステロイドによる予防的治療が行われました。うち31名（79%）の患者がCRSを発現しましたが、トシリズマブおよび／またはコルチコステロイドの投与により症状がコントロールされ、グレード3以上のCRSを発現した患者は一人もいませんでした。CRS発現までの時間の中央値は5日（範囲：1～15日）、CRS継続期間の中央値は4日間（範囲：1～10日間）でした。機序の説明については不明ですが、各患者の既存の併存疾患、ならびにグレード4および神経毒性が長引くリスクの可能性を考慮した上で、コルチコステロイドによる予防的治療のリスクとベネフィットを検討してください。

イエスカルタ投与前にトシリズマブの投与が2回可能であるかを確認してください。少なくとも投与後7日間は1日1回認定医療機関で、CRSの徴候および症状について、患者をモニタリングしてください。投与後2週間は、CRSの徴候および症状について、患者をモニタリングしてください。CRSの徴候または症状が見られた場合、直ちに医師の診察を受けるよう、患者に助言してください。CRSの最初の徴候が見られた時点で、必要に応じて、支持療法、トシリズマブ、またはトシリズマブ・コルチコステロイドの併用による治療を開始してください。

神経毒性

重度または生命を脅かす反応を含む神経毒性（ICANS を含む）が発現しています。神経毒性はイエスカルタの投与を受けた全 NHL 患者の 78%（330／422）に発現し、うちグレード 3 以上は 25%でした。

ZUMA-1 試験では、LBCL 患者の 87%（94／108）が神経毒性を発現し、うちグレード 3 以上は 31%、ZUMA-7 試験では、患者の 74%（124／168）が発現し、うちグレード 3 以上は 25%でした。ZUMA-1 試験では、LBCL 患者の発現までの時間の中央値は 4 日（範囲：1-43 日）、継続期間の中央値は 17 日間でした。ZUMA-7 試験では、LBCL 患者の神経毒性発現までの時間の中央値は 5 日（範囲：1-133 日）、継続期間の中央値は 15 日間でした。神経毒性は iNHL 患者の 77%（112／146）に発現し、うちグレード 3以上は 21%でした。発現までの時間の中央値は 6 日（範囲：1-79 日）、継続期間の中央値は 16 日間でした。LBCL 患者における全神経毒性の 98%、および iNHL 患者における全神経毒性の 99%は、イエスカルタ投与後 8 週間以内に発現しています。LBCL 患者の罹患者の 87%および iNHL 患者の罹患者の 74%が、イエスカルタ投与後 7 日以内に神経毒性を発現しています。

患者全体に見られた神経毒性の症状（10%以上）は、脳症（50%）、頭痛（43%）、振戦（29%）、めまい（21%）、失語症（17%）、せん妄（15%）、不眠症（10%）でした。最長173 日間の遷延性脳症が認められました。失語症、白質脳症、構音障害、嗜眠、けいれん発作を含む重篤な事象が発現しています。脳浮腫および脳症（遅発性脳症を含む）の生命に関わるまたは重度の症例が発現しています。

トシリズマブおよび／またはコルチコステロイドによる神経毒性の発現や重症度に対する影響について、ZUMA-1 試験において、LBCL 患者を対象とした 2 つの後続コホートで評価しました。グレード 1 の毒性発現時にコルチコステロイド投与を受けた患者の 78%（32／41）が神経毒性を発現し、うちグレード 3 は 20%（8／41）でした。グレード 4 または 5の事象を発現した患者はいませんでした。神経毒性発現までの時間の中央値は 6 日（範囲：1-93 日）、継続期間の中央値は 8 日間（範囲：1-144 日間）でした。39 名の患者のコホートに対し、イエスカルタ投与日から 3 日間、コルチコステロイドによる予防的治療が行われました。うち 85%（33／39）の患者が神経毒性を発現し、グレード 3 は 8%（3／39）、グレード 4 は 5%（2／39）でした。神経毒性発現までの時間の中央値は 6 日（範囲：1-274 日）、継続期間の中央値は 12 日間（範囲：1-107 日間）でした。CRS および神経毒性のコントロールを目的としたコルチコステロイドの予防的投与により、神経毒性のグレードの上昇、または神経毒性の遷延化、CRS の発現の遅延および継続期間の短縮が起こる場合があります。

投与後は少なくとも 7 日間は毎日、その後も 2 週間、神経毒性の徴候や症状について患者さんをモニタリングし、速やかに治療を行ってください。また、投与後少なくとも2週間は運転を避けるよう指導してください。

過敏症反応

アレルギー反応がイエスカルタ投与により発現することがあります。アナフィラキシーを含む重度の過敏症反応は、イエスカルタ中のジメチルスルホキシド（DMSO）または残留ゲンタマイシンに起因する可能性があります。