ギリアド、第III相ASCENT-07試験の最新データを発表

ギリアド・サイエンシズ（本社：米国カリフォルニア州フォスターシティ、ナスダック：GILD、以下「ギリアド」）は11月7日、転移・再発のホルモン受容体陽性かつHER2陰性（HR+/HER2-）乳がん患者さんの内分泌療法後の一次治療におけるトロデルビ(R)（以下「トロデルビ」、一般名：サシツズマブ ゴビテカン）と化学療法を比較した第III相ASCENT-07試験について、主要評価項目である盲検独立中央判定（BICR）によるRECIST v1.1に基づく無増悪生存期間（PFS）を達成しなかったと発表しました。

主な副次評価項目である全生存期間（OS）については、PFSの主要解析が実施された時点ではデータが未成熟でしたが、初期の傾向として、化学療法群と比較してトロデルビ投与群で良好な結果がみられました。ASCENT-07試験のOSについては、引き続き評価を行う予定です。

米国のCity of Hope(R) Comprehensive Cancer Centerの乳癌領域チーフ兼婦人科癌プログラムダイレクターで、ASCENT-07試験の治験責任医師であるホープ・S・ルーゴ医師（Hope S. Rugo）は次のように述べています。「転移・再発HR+/HER2-乳がんは高い不均一性を有しており、その複雑性により、複数ラインの内分泌療法を経て病勢が進行した患者さんにおいては特に治療が難しくなります。今後もOSについて患者さんの追跡調査を継続し、この治療環境におけるサシツズマブ ゴビテカンの長期的な潜在的影響をより深く理解することが重要です」

ASCENT-07試験におけるトロデルビの安全性プロファイルは、過去の試験での結果と一貫性を示しており、本患者集団において、新たな安全性上の懸念は認められませんでした。

ギリアド・サイエンシズのチーフ・メディカル・オフィサーであるディートマー・ベルガー（Dietmar Berger, MD, PhD）は次のように述べています。「TROPiCS-02試験でOSの改善が示されたことを受け、トロデルビは現在、治療歴のある転移・再発HR+/HER2-乳がんに対する標準治療です。この重要な研究に引き続きご協力いただく患者さんとそのご家族、治験責任医師、支援者の方々に感謝の意を表します。ASCENT-07の全データを今後の学術会議で報告することを期待しています」

トロデルビは、治療歴のある転移・再発HR+/HER2-（IHC スコア 0、IHCスコア 1+または IHC スコア 2+／ISH 検査陰性）乳がんと二次治療以降の転移・再発トリプルネガティブ乳がん（TNBC）という 2 種類の転移・再発OSの延長を示したことで、世界各地で承認された唯一の TROP-2を標的とする ADC（抗体薬物複合体）です。トロデルビは、National Comprehensive Cancer Network(R)（NCCN(R)）の腫瘍学臨床診療ガイドライン（NCCN ガイドライン）において、現在両方の適応承認を取得している治療薬としてカテゴリー1 の推奨を受けており、転移・再発 TNBC に対しては ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale（MCBS）で最も高い 5 の評価を受けている唯一の ADCです。また転移・再発 HR+/HER2-乳がんの患者さんに対して MCBS で 4 の評価を受けています。

さらにトロデルビは、今年初めに発表した2つの良好な第III相試験結果（ASCENT-04、ASCENT-03）により、PD-L1の発現状況に関わらず転移・再発TNBCの一次治療において、統計学的に有意で臨床的に意味のあるPFSの改善を示した唯一のADCです。

ギリアドはこの基盤をもとに、高リスクの早期トリプルネガティブ乳がん（eTNBC）患者さんを対象とした第III相ASCENT-05 試験や、肺がんや婦人科がんに対する潜在的な可能性を評価する追加の第III相試験を通じて、さまざまなステージやがん種におけるトロデルビの開発プログラムを継続します。

転移・再発HR+/HER2-乳がん患者さんの内分泌療法後の一次治療におけるトロデルビの使用は研究段階で、その安全性および有効性はまだ確立されていません。転移・再発 TNBC の一次治療におけるトロデルビの使用も研究段階で、その安全性および有効性はまだ確立されていません。

転移・再発HR+/HER2-乳がんについて（本試験は内分泌療法後の一次治療の患者さんが対象）

転移・再発のHR+/HER2-乳がんは、乳がんの中で最も多いタイプで、全体の約70%を占めます（世界で毎年約40万人が診断）。内分泌療法は生存期間の延長に寄与してきましたが、転移・再発する疾患のほぼ全ての患者さんは最終的に病勢進行、耐性を示します。内分泌療法の適応でなくなった場合には、主な治療選択肢は化学療法となりますが、しばしば高い耐性発現率および限定的な臨床効果と関連しています。治療ライン間での脱落は多く、IHCのスコアにかかわらず、より有効で忍容性の高い選択肢が早期に必要であることを明確に示しています。

ASCENT-07試験について

ASCENT-07試験は、局所進行、手術不能、あるいは転移・再発のHR+/HER2-（IHC スコア 0、IHCスコア 1+または IHC スコア 2+／ISH 検査陰性）乳がんで、内分泌療法による治療歴があり、細胞障害性化学療法の対象となり得る患者さんにおいて、サシツズマブ ゴビテカンの有効性および安全性を医師選択治療（TPC）と比較して評価する、国際共同、非盲検、無作為化、第III相試験です。約30カ国から654名の患者さんが登録されました。

患者さんは、トロデルビ投与群（21日間を1サイクルとして各サイクルの第1日目および第8日目に10 mg/kgを静脈内投与）とTPC群（カペシタビン、パクリタキセル、またはナブパクリタキセルによる単剤化学療法）に2対1の比率で無作為に割り付けられました。治療は盲検独立中央判定（BICR）により病勢進行が確認されるまで、または許容できない毒性の発現まで継続されました。

この試験の主要評価項目は、BICRによるRECIST v1.1に基づくPFSです。副次評価項目には、OS、客観的奏効率（ORR）、生活の質（QOL）および安全性が含まれます。

ASCENT-07試験の詳細については、ClinicalTrials.gov（NCT05840211）をご参照ください。

トロデルビについて

トロデルビ(R)（サシツズマブ ゴビテカン）は、ファースト・イン・クラスのTROP-2を標的とした抗体薬物複合体です。TROP-2は、乳がんおよび肺がんの90%以上を含む複数のがん種で高発現する細胞表面抗原です。トロデルビは、トポイソメラーゼI阻害剤であるSN-38のペイロードを独自の加水分解性リンカーで抗体に結合できるよう意図的に設計されています。この独自の組み合わせにより、TROP-2発現細胞と腫瘍微小環境の両方にバイスタンダー効果を介して強力な活性をもたらします。

トロデルビは現在、二次治療以降の転移・再発のTNBCに対する治療薬として50カ国以上で承認されており、治療歴のある転移・再発のHR+/HER2-乳がんの特定の患者さんに対する治療薬としても40カ国以上で承認されています。

トロデルビは現在、TROP-2を高発現するさまざまながん種を対象とした、現在進行中の複数の第III相試験で評価が行われています。これらのトロデルビに関する試験は、単剤療法およびペムブロリズマブとの併用療法の両方で行われていますが、TNBCおよびHR+/HER2-乳がんの早期治療（根治的治療を含む）の他、過去にproof-of-concept試験で臨床的活性が認められた肺がんや婦人科がんを対象としています。

適応

トロデルビ(R)（サシツズマブ ゴビテカン）は、TROP-2を標的とする抗体とトポイソメラーゼ阻害剤の複合体で、以下の成人患者さんに対する治療が適応とされています。

・2つ以上の全身療法歴があり、そのうち1つ以上は転移・再発の疾患に対する治療歴を有する、切除不能な局所進行または転移・再発のトリプルネガティブ乳がん

・内分泌療法をベースとする治療および転移・再発の乳がんに対して2種類以上の全身療法を受けた、切除不能な局所進行または転移・再発のホルモン受容体（HR）陽性ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）陰性（IHCスコア0、IHCスコア1+、またはIHCスコア2+/ISH検査陰性）の乳がん

重要な安全性情報

枠組み警告：好中球減少症および下痢

・トロデルビは重度、生命を脅かす、または致命的な好中球減少症を引き起こす可能性があります。好中球絶対数が1500/mm3以下の場合や好中球減少性発熱の場合は、トロデルビの投与を中止してください。治療中は定期的に血球数を測定してください。発熱性好中球減少症のリスクが高い全ての患者には、G-CSFによる一次予防が推奨されます。発熱性好中球減少症の患者には、遅滞なく感染症治療を開始してください。

・トロデルビは重度の下痢を引き起こす可能性があります。下痢が生じた場合には、患者の様子を観察し、必要に応じて水分と電解質を投与してください。下痢の発現時には、感染性の原因を評価し、陰性の場合は速やかにロペラミドの投与を開始してください。重度の下痢が発生した場合は、グレード1以下になるまでトロデルビの投与を中断し、その後は投与量を減らしてください。

禁忌

・トロデルビに対する重度の過敏症反応

警告および使用上の注意

好中球減少症：重度、生命を脅かす、または致命的な好中球減少症が早ければ初回の投与サイクルで発現する可能性があり、投与量の変更が必要になる場合があります。トロデルビで治療を受けた患者の64%に好中球減少症、49%の患者にグレード3～4の好中球減少症、6%の患者に発熱性好中球減少症、1.4%の患者に好中球減少性腸炎が認められました。高齢患者、好中球減少症の既往歴のある患者、全身状態の不良な患者、臓器障害のある患者、複数の併存疾患のある患者など、発熱性好中球減少症のリスクが高い全ての患者に対しては、初回の投与サイクルからG-CSFによる一次予防が推奨されます。治療中は好中球絶対数（ANC）を測定してください。いずれかのサイクルの第1日目にANCが1500/mm3以下の場合、またはいずれかのサイクルの第8日目にANCが1000/mm3以下の場合、トロデルビの投与を中止してください。好中球減少性発熱が発生した場合は、トロデルビの投与を中止してください。好中球減少症の治療としてG-CSFを投与し、その後のサイクルでは、臨床的に必要な場合またはUSPIの表2の記載に従って予防投与を行ってください。

下痢：トロデルビを投与された全患者の64%に下痢の症状がみられました。11%の患者において、グレード3～4の下痢が認められました。1名の患者に下痢の後の腸管穿孔がみられました。脱水およびその後の急性腎障害に至る下痢は、全患者の0.7%で認められました。グレード3～4の下痢が認められた場合、トロデルビの投与を中止し、グレード1以下に回復した時点で投与を再開してください。発現時には感染性の原因を評価し、陰性の場合は速やかに初回に4mg、その後は下痢のたびに2mg、最大で1日16mgまでロペラミドを投与してください。下痢が収まってから12時間後にロペラミドを中止してください。臨床的に必要であれば、追加の支持療法（例：水分と電解質の補給）を受けることができます。治療に対して過剰なコリン作動性反応を示す患者は、その後の治療のために適切な前投薬（例：アトロピン）を受けることができます。

過敏症および注入に伴う反応：トロデルビは、生命を脅かすアナフィラキシー反応を含む重篤な過敏症反応を引き起こす可能性があります。重篤な徴候・症状には、心停止、低血圧、喘鳴、血管性浮腫、腫脹、肺臓炎、皮膚反応などがあります。投与後24時間以内に、35%の患者において過敏症反応が発現しました。グレード3～4の過敏症は、患者の2%に発現しました。トロデルビ投与の永続的な中止に至った過敏症反応の発現率は0.2%でした。アナフィラキシー反応の発現率は0.2%でした。前投薬が推奨されます。このような反応を治療するための薬や緊急用の器具をすぐに使用できるようにしてください。投与中および投与終了後少なくとも30分間は、過敏症および注入に伴う反応について患者を注意深く観察してください。注入に伴うグレード4の反応がみられた場合は、トロデルビの投与を永続的に中止してください。

悪心および嘔吐：トロデルビは、催吐性があり、重度の悪心および嘔吐を引き起こす可能性があります。トロデルビの投与を受けた全患者の64%に悪心が発現し、このうち3%にグレード3～4の悪心がみられました。35%の患者に嘔吐が認められ、このうち2%の患者にグレード3～4の嘔吐がみられました。化学療法誘発性の悪心・嘔吐（CINV）の予防のために、2剤または3剤の併用療法（例：デキサメタゾンと5-HT3受容体拮抗薬またはNK1受容体拮抗薬のいずれか、および適応となる他の薬剤）で前投薬するようにしてください。グレード3の悪心またはグレード3～4の嘔吐に対してはトロデルビの投与を中止し、グレード1以下に回復した時点で追加の支持療法を用いて再開してください。臨床的に必要な場合には、制吐剤およびその他の支持療法を追加することができます。全ての患者に対し、悪心と嘔吐の予防および治療に関する明確な指示とともに、自宅で服用する薬剤を処方してください。

UGT1A1活性の低下した患者における副作用リスクの上昇：ウリジン二リン酸-グルクロノシルトランスフェラーゼ1A1（UGT1A1）*28対立遺伝子がホモ接合体の患者において、好中球減少症、発熱性好中球減少症および貧血のリスク、トロデルビによるその他の副作用のリスクも高くなる可能性があります。グレード3～4の好中球減少症の発現率は、UGT1A1*28対立遺伝子がホモ接合体の患者で58%、UGT1A1*28対立遺伝子がヘテロ接合体の患者では49%、野生型対立遺伝子がホモ接合体の患者では43%でした。グレード3～4の貧血の発現率は、UGT1A1*28対立遺伝子がホモ接合体の患者で21%、UGT1A1*28対立遺伝子がヘテロ接合体の患者では10%、野生型対立遺伝子がホモ接合体の患者では9%でした。UGT1A1の活性の低下が認められた患者については、副作用を注意深く観察してください。UGT1A1の機能低下を示す可能性がある、急性の早期発症または異常に重度の副作用が認められた患者においては、観察された副作用の発現、持続時間および重症度の臨床的評価に基づいて、トロデルビの投与を中断、または永続的に中止してください。

胚・胎児への毒性：その作用機序から、妊婦に投与すると催奇形性および／または胚・胎児致死を引き起こす可能性があります。トロデルビには遺伝毒性成分であるSN-38が含まれており、急速に分裂する細胞を標的としています。妊婦や妊娠可能な女性には、胎児への潜在的なリスクについて説明してください。妊娠可能な女性には、トロデルビの投与中および最終投与後6カ月間は有効な避妊法を使用するよう指導してください。妊娠可能な女性パートナーを持つ男性患者には、トロデルビの投与中および最終投与後3カ月間は有効な避妊法を使用するよう指導してください。

副作用

安全性解析対象集団において、臨床検査値異常を含め最も多くみられた副作用（発現率25%以上）は、白血球数減少（84%）、好中球数減少（75%）、ヘモグロビン減少（69%）、下痢（64%）、悪心（64%）、リンパ球数減少（63%）、倦怠感（51%）、脱毛（45%）、便秘（37%）、ブドウ糖増加（37%）、アルブミン減少（35%）、嘔吐（35%）、食欲減退（30%）、クレアチニン・クリアランス減少（28%）、アルカリホスファターゼ増加（28%）、マグネシウム減少（27%）、カリウム減少（26%）およびナトリウム減少（26%）でした。

ASCENT試験（局所進行または転移・再発TNBC）において、最も多くみられた副作用（発現率25%以上）は、倦怠感、下痢、悪心、脱毛、便秘、嘔吐、腹痛および食欲減退でした。1%以上の頻度で認められた重篤な副作用（SAR）は、好中球減少症（7%）、下痢（4%）、肺炎（3%）でした。27%の患者においてSARが報告され、5%の患者が副作用により治療を中止しました。ASCENT試験で最も多く認められたグレード3～4の臨床検査値異常（発現率25%以上）は、好中球数、白血球数、リンパ球数の減少でした。

TROPiCS-02試験（局所進行または転移・再発HR+/HER2-乳がん）において、最も多くみられた副作用（発現率25%以上）は、下痢、倦怠感、悪心、脱毛および便秘でした。1%を超える頻度で認められた重篤な副作用（SAR）は、下痢（5%）、発熱性好中球減少症（4%）、好中球減少症（3%）、腹痛、大腸炎、好中球減少性腸炎、肺炎および嘔吐（それぞれ2%）でした。28%の患者においてSARが報告され、6%の患者が副作用により治療を中止しました。TROPiCS-02試験において、最も多く認められたグレード3～4の臨床検査値異常（発現率25%以上）は、好中球および白血球の減少でした。

薬物相互作用

UGT1A1阻害剤：UGT1A1阻害剤とトロデルビを併用すると、SN-38の全身曝露量が増加する可能性があるため、副作用の発現率が高まる可能性があります。UGT1A1阻害剤とトロデルビの併用は避けてください。

UGT1A1誘導剤：UGT1A1誘導剤を併用している患者において、SN-38への曝露量が減少する可能性があります。UGT1A1誘導剤とトロデルビの併用は避けてください。

枠組み警告を含む完全な処方情報を参照してください。

ギリアドとKiteのオンコロジー部門について

ギリアドとKiteのオンコロジー部門は、がんの治療方法を革新するために尽力しています。私たちは現在、がん患者さんたちのアウトカムを改善すべく、次世代の治療法、併用療法およびテクノロジーを駆使してイノベーションを推進しています。私たちは、最も大きな診療ギャップに対処すべく、がん領域のポートフォリオおよびパイプラインを目的を持って構築しているところであります。抗体薬物複合体技術および低分子化合物から細胞治療に基づくアプローチまで、私たちはがん患者さんのために新たな可能性を創造しています。

ギリアド・サイエンシズについて

ギリアド・サイエンシズは、全ての人々にとって、より健康な世界の実現を目指し、30年以上にわたり医療の革新を追求し、飛躍的な進歩を遂げてきたバイオ医薬品企業です。当社は、HIV、ウイルス性肝炎、COVID-19、がん、炎症などの生命を脅かす疾患の予防と治療のため、革新的な医薬品の開発に取り組んでいます。2025年にギリアドは、患者さんが科学的なイノベーションから利益を得られるよう広範な投資を継続するとともに、次世代の創薬、雇用創出、公衆衛生に備えて米国での事業基盤をさらに強化するために、320億ドルの投資の計画を発表しました。カリフォルニア州フォスターシティに本社を置き、世界35カ国以上で事業を行っています。